„Revolutionärer Wendepunkt in der Gentherapie“

Ein Forschungsteam des Deutschen Herzzentrums der Charité (DHZC) hat nun ein Verfahren entwickelt, mit dem sich eine Gentherapie erstmals hochkonzentriert nur in einem einzigen Organ anwenden lässt – und dies im Tiermodell eindrucksvoll belegt.

Die jetzt in der Publikation „JACC: Basic to Translational Science“ veröffentlichte Arbeit zeigt: Dieses Konzept könnte die Behandlung genetischer Erkrankungen künftig grundlegend verändern.

Im dazugehörigen Editorial der Ausgabe des Fachjournals mit dem Titel: „A Revolutionizing Turn in Gene Delivery“ bezeichnet Prof. Atta Behfar, Kardiologe an der Mayo Clinic in Rochester/USA, die am DHZC entwickelte Technologie als einen „potenziellen Gamechanger für die Applikation neuartiger Therapien“: „Emmert et al. haben eine Plattform vorgestellt, die die Lücke zwischen dem Versprechen der Gentherapie und ihrer präzisen Umsetzung schließt. [Sie] läutet damit eine neue Ära organspezifischer Interventionen ein.“

Grenzen der bisherigen Gentherapie

Bei einer herkömmlichen, systemisch verabreichten Gentherapie gelangt der sogenannte Vektor – gewissermaßen ein „Gen-Transporter“ – über die Blutbahn in den gesamten Körper, um das Zielorgan zu erreichen. Er dockt dabei an Zellen an, wird von ihnen aufgenommen und bringt ein zusätzliches oder „repariertes“ Gen in die Zelle ein.

Viele dieser Vektoren reichern sich jedoch oftmals vor allem in Leber und Milz an, statt das eigentlich kranke Organ zu erreichen. Soll die Gentherapie wirksam werden, sind entsprechend hohe Dosen nötig – verbunden mit hohen Therapiekosten und vor allem mit einem deutlich erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, was häufig die Sicherheit der Therapie stark beeinträchtigt.

Ein neuer Ansatz: nur das Zielorgan behandeln

Das Forschungsteam des Deutschen Herzzentrums der Charité um Herzchirurg Prof. Maximilian Emmert entwickelte deshalb in Kooperation mit dem Schweizer Biotechnologieunternehmen DiNAQOR ein katheterbasiertes „Closed-Loop-Perfusionssystem“, das sich an den Prinzipien und der Funktion von Herz-Lungen-Maschinen orientiert: Über zwei speziell entwickelte Ballon-Perfusionskatheter wurde im Rahmen der Studie die Niere kurzzeitig vom Körperkreislauf getrennt und in einem eigenen „Mini-Blutkreislauf“ mit sauerstoffreichem Blut versorgt. Nur in diesem geschlossenen Kreislauf wurden dann die Gentherapie-Vektoren eingebracht.

Beeindruckende Effekte

Im isolierten Nierenkreislauf wurde eine bis zu 69.000-fach höhere Vektorkonzentration als im restlichen Körper gemessen. Die Zellen der Niere nahmen die „Gen-Transporter“ bis zu 75-fach stärker auf als bei einer herkömmlichen intravenösen Gabe – während andere Organe wie etwa die Leber oder die Milz nahezu gar nicht belastet wurden.

„Wir konnten zeigen, dass sich ein einzelnes Organ im lebenden Organismus sehr präzise und hochwirksam erreichen lässt – ohne die Risiken einer systemischen Verteilung“, sagt Maximilian Emmert. „Das eröffnet neue Perspektiven für Gentherapien, aber auch für viele andere Wirkstoffe wie z.B. Chemotherapien oder Antikörper, die lokal konzentriert und gleichzeitig für den restlichen Körper deutlich schonender verabreicht werden könnten.“

Zudem zeige die Studie, dass sich das Prinzip langfristig auch auf andere Organe wie Herz, Lunge oder Leber übertragen lasse, so Emmert.

Prof. Volkmar Falk, Ärztlicher Direktor des DHZC, ergänzt: „Die selektive Perfusion eines Organs mit Aufrechterhaltung der Organfunktion war bisher nur außerhalb des Körpers möglich. Durch die neue Plattform ergeben sich jetzt ganz neue Behandlungsoptionen im Rahmen der Präzisionsmedizin.“

Perspektive

Besonders profitieren könnten Patient:innen mit genetischen Nierenerkrankungen wie der autosomal-dominanten Zystennierenkrankheit (ADPKD), von der Expertenschätzungen zufolge rund 50.000 Menschen in Deutschland betroffen sind. Auch das Alport-Syndrom, eine andere vererbte und schwerwiegende Nierenerkrankung, betrifft in Deutschland mehrere tausend Menschen.

Bis zur Anwendung beim Menschen sind weitere präklinische und klinische Untersuchungen notwendig – die Forschenden am DHZC sehen in dieser Methode allerdings einen ermutigenden Ansatz für deutliche Fortschritte in der Behandlung genetisch bedingter Erkrankungen.