Simulationen zeigen, wie man die Gentherapie wirksamer machen kann
Krankheiten mit einer genetischen Ursache könnten theoretisch durch die Bereitstellung einer korrekten Version des fehlerhaften Gens behandelt werden. In der Praxis ist es jedoch schwierig, den menschlichen Zellen neues genetisches Material zuzuführen. Eine vielversprechende Methode für die Lieferung solcher Gene ist die Verwendung von DNA/Lipid-Komplexen (Lipoplexe). Wissenschaftler der Universität Groningen haben nun mit Hilfe von fortgeschrittenen Simulationen untersucht, wie diese Lipoplexe DNA-Fragmente in Zellen einbringen. Die Ergebnisse, die in der Zeitschrift eLife veröffentlicht wurden, können zur Verbesserung ihrer Effizienz genutzt werden.
Visualisierung einer in einem Endosom eingeschlossenen Lipoplex. Die DNA (gelb/rosa Stäbchen) kann nur bei der Fusion der Lipoplex (rot) mit der endosomalen Membran (blau) entweichen.
Marrink Lab, University of Groningen
Die Idee hinter der Gentherapie ist sehr einfach: Wenn eine Krankheit durch eine bestimmte Version eines einzelnen Gens verursacht wird, könnte sie durch den Ersatz dieses Gens geheilt werden. Bei der Mukoviszidose zum Beispiel verursacht eine Mutation in dem Gen, das für das Protein CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert, die Krankheit. Der Ersatz in Schleimhautzellen durch eine Kopie, die die Mutation nicht trägt, könnte dies rückgängig machen.
Lipoplexe
Unser Körper ist jedoch sehr gut darin, fremde DNA zu zerstören, so dass es schwierig ist, ein neues Gen in eine Zelle zu bringen. Viren sind sehr gut darin, genetisches Material in Zellen einzuschleusen, aber sie können auch die Abwehrkräfte des Körpers auslösen und eine Immunantwort auslösen, die den Patienten krank machen kann und die in seltenen Fällen sogar tödlich endet. Deshalb experimentieren Wissenschaftler jetzt mit lipidbasierten Komplexen, die den Zellmembranen ähnlich sind.
Diese Lipoplexe werden von Zellen in einer Struktur aufgenommen, die Endosom genannt wird", erklärt Bart Bruininks, Doktorand in der Gruppe von Siewert-Jan Marrink, Professor für Molekulardynamik an der Universität Groningen. Bruininks ist der erste Autor des eLife-Papiers. Das Problem ist, dass die Endosomen Material verdauen, so dass die DNA schnell entweichen muss", erklärt er. Die Lipoplex kann mit der Endosomenmembran verschmelzen, so dass die DNA in die Zelle eindringen kann. Dies sollte so effizient wie möglich geschehen, um eine Degradation zu verhindern. Deshalb wollen wir genau wissen, wie die Lipoplex und die Endosomenmembran interagieren.
Wasserkanäle
Diese Interaktion durch Experimente zu untersuchen, ist schwierig. Deshalb beschlossen Bruininks und seine Kollegen, die Interaktion zu simulieren. Unsere Gruppe hat bereits umfangreiche Erfahrungen mit der Simulation der Membranfusion. Mit Hilfe einer grobkörnigen Molekulardynamiksimulation wurde der Fusionsprozess zwischen der Lipoplex und der Endosomenmembran sowie das anschließende Entweichen der DNA visualisiert. Dies waren sehr komplexe Simulationen auf dem neuesten Stand der Technik", sagt Bruininks.
Die Lipoplexe enthalten winzige Wasserkanäle, die die DNA enthalten. Die Lipide der Lipoplexe verschmelzen mit der Membran des Endosoms. "Die Lipide bilden eine stielartige Verbindung, und wenn beide Schichten miteinander verschmelzen, öffnet sich eine Pore, die die Wasserkanäle mit dem Zellinneren verbindet, so dass die DNA entweichen kann", sagt Bruininks. Dieses Bild davon, wie der Prozess auf molekularer Ebene funktioniert, hilft uns zu verstehen, wie er optimiert werden kann", so Bruininks. Er sagt voraus, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren die Verschmelzung beschleunigen werden, so dass die DNA schneller in das Zytoplasma der Zelle entweichen kann", sagt Bruininks. Diese Vorhersage könnte nun im Labor getestet werden.
Einfache wissenschaftliche Zusammenfassung
Einige Krankheiten, die durch einen Fehler in einem Gen verursacht werden, könnten geheilt werden, indem man ein richtig funktionierendes Gen in die Zellen einschleust. Das Einbringen neuer Gene in menschliche Zellen ist jedoch schwierig. Viren sind effizient bei der Einschleusung von Genen in Zellen, aber sie können eine gefährliche Immunantwort hervorrufen. Deshalb sind Wissenschaftler daran interessiert, Liposomenkomplexe (Lipoplexe), die den Zellmembranen ähnlich sind, als Genträger zu verwenden. Wissenschaftler an der Universität Groningen haben nun mit Hilfe fortschrittlicher Computersimulationen untersucht, wie Lipoplexe in die Zelle gelangen und wie sie die Gene, die sie tragen, in die Zellen freisetzen. Die Ergebnisse werden ihnen helfen, diesen Prozess zu optimieren.
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Originalveröffentlichung
Bart M.H. Bruininks, Paulo C.T. Souza, Helgi Ingolfsson, Siewert-Jan J. Marrink; "A molecular view on the escape of lipoplexed DNA from the endosome."; eLife.
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