Vom "Fluch des Pharao" zur Krebstherapie
Forscher verwandeln giftigen Pilz in Krebsmedikament
Forscher unter der Leitung von Penn haben einen tödlichen Pilz in eine wirksame krebsbekämpfende Substanz verwandelt. Nachdem sie eine neue Klasse von Molekülen aus Aspergillus flavus isoliert hatten, einem giftigen Kulturpilz, der mit Todesfällen bei der Ausgrabung antiker Gräber in Verbindung gebracht wird, modifizierten die Forscher die Chemikalien und testeten sie gegen Leukämiezellen. Das Ergebnis? Ein vielversprechender krebszerstörender Wirkstoff, der es mit den von der FDA zugelassenen Medikamenten aufnehmen kann und neue Möglichkeiten für die Entdeckung weiterer Pilzmedikamente eröffnet.
"Die Pilze haben uns das Penicillin geschenkt", sagt Sherry Gao, Presidential Penn Compact Associate Professor in Chemical and Biomolecular Engineering (CBE) und in Bioengineering (BE) und Hauptautorin eines neuen Artikels in Nature Chemical Biology über die Ergebnisse. "Diese Ergebnisse zeigen, dass noch viele weitere Medikamente aus natürlichen Produkten gefunden werden müssen."
Vom Fluch zum Heilmittel
Aspergillus flavus, benannt nach seinen gelben Sporen, war lange Zeit ein mikrobieller Bösewicht. Nachdem Archäologen in den 1920er Jahren das Grab von König Tutanchamun geöffnet hatten, schürte eine Reihe von vorzeitigen Todesfällen unter dem Ausgrabungsteam die Gerüchte über einen Fluch des Pharaos. Jahrzehnte später stellten Ärzte die Theorie auf, dass Pilzsporen, die seit Jahrtausenden schlummern, eine Rolle gespielt haben könnten.
In den 1970er Jahren betrat ein Dutzend Wissenschaftler das Grab von Kasimir IV. in Polen. Innerhalb weniger Wochen starben 10 von ihnen. Spätere Untersuchungen ergaben, dass das Grab A. flavus enthielt, dessen Toxine zu Lungeninfektionen führen können, insbesondere bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem.
Jetzt ist derselbe Pilz die unwahrscheinliche Quelle einer vielversprechenden neuen Krebstherapie.
Ein seltener Pilzfund
Bei der fraglichen Therapie handelt es sich um eine Klasse von ribosomal synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden (RiPPs), die wie der "Riss" in einem Stück Stoff ausgesprochen werden. Der Name bezieht sich auf die Art und Weise, wie die Verbindung hergestellt wird - durch das Ribosom, eine winzige zelluläre Struktur, die Proteine herstellt - und auf die Tatsache, dass sie später modifiziert wird, in diesem Fall, um ihre krebszerstörenden Eigenschaften zu verbessern.
"Die Reinigung dieser Chemikalien ist schwierig", sagt Qiuyue Nie, Postdoktorandin am CBE und Erstautorin der Studie. Während Tausende von RiPPs in Bakterien identifiziert worden sind, wurde nur eine Handvoll in Pilzen gefunden. Das liegt zum Teil daran, dass frühere Forscher RiPPs aus Pilzen fälschlicherweise als nicht-ribosomale Peptide identifiziert haben und nur wenig darüber wussten, wie Pilze diese Moleküle herstellen. "Die Synthese dieser Verbindungen ist kompliziert", fügt Nie hinzu. "Aber das ist es auch, was ihnen diese bemerkenswerte Bioaktivität verleiht".
Auf der Jagd nach Chemikalien
Um weitere RiPPs aus Pilzen zu finden, untersuchten die Forscher zunächst ein Dutzend Aspergillus-Stämme, von denen frühere Untersuchungen vermuten ließen, dass sie mehr dieser Chemikalien enthalten.
Durch den Vergleich der von diesen Stämmen produzierten Chemikalien mit bekannten RiPP-Bausteinen identifizierten die Forscher A. flavus als einen vielversprechenden Kandidaten für weitere Untersuchungen.
Genetische Analysen wiesen auf ein bestimmtes Protein in A. flavus als Quelle für Pilz-RiPPs hin. Als die Forscher die Gene, die dieses Protein erzeugen, ausschalteten, verschwanden auch die chemischen Marker, die auf das Vorhandensein von RiPPs hinwiesen.
Mit diesem neuartigen Ansatz - der Kombination von Stoffwechsel- und genetischen Informationen - konnte nicht nur die Quelle der Pilz-RiPPs in A. flavus ermittelt werden, sondern er könnte auch dazu dienen, in Zukunft weitere Pilz-RiPPs zu finden.
Ein wirksames neues Medikament
Nach der Reinigung von vier verschiedenen RiPPs stellten die Forscher fest, dass die Moleküle eine einzigartige Struktur aus ineinander greifenden Ringen aufweisen. Die Forscher benannten diese Moleküle, die noch nie zuvor beschrieben worden waren, nach dem Pilz, in dem sie gefunden wurden: Asperigimycine.
Selbst in unveränderter Form zeigten die Asperigimycine, wenn sie mit menschlichen Krebszellen gemischt wurden, medizinisches Potenzial: Zwei der vier Varianten hatten eine starke Wirkung gegen Leukämiezellen.
Eine andere Variante, der die Forscher ein Lipid oder Fettmolekül hinzufügten, das auch im Gelée Royale enthalten ist, das die sich entwickelnden Bienen ernährt, wirkte genauso gut wie Cytarabin und Daunorubicin, zwei von der FDA zugelassene Medikamente, die seit Jahrzehnten zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden.
Den Code des Zelleintritts knacken
Um zu verstehen, warum Lipide die Wirksamkeit von Asperigimycinen verstärken, schalteten die Forscher selektiv Gene in den Leukämiezellen ein und aus. Ein Gen, SLC46A3, erwies sich als entscheidend dafür, dass die Asperigimycine in ausreichender Menge in die Leukämiezellen gelangen konnten.
Dieses Gen hilft den Stoffen, die Lysosomen zu verlassen, die winzigen Säcke, in denen fremde Stoffe gesammelt werden, die in menschliche Zellen gelangen. "Dieses Gen wirkt wie ein Tor", sagt Nie. "Es hilft nicht nur den Asperigimycinen, in die Zellen zu gelangen, sondern ermöglicht möglicherweise auch anderen 'zyklischen Peptiden', das Gleiche zu tun.
Wie die Asperigimycine haben diese Chemikalien medizinische Eigenschaften - fast zwei Dutzend zyklische Peptide haben seit dem Jahr 2000 die klinische Zulassung zur Behandlung so unterschiedlicher Krankheiten wie Krebs und Lupus erhalten -, aber viele von ihnen müssen modifiziert werden, um in ausreichender Menge in die Zellen zu gelangen.
"Das Wissen, dass Lipide die Art und Weise beeinflussen können, wie dieses Gen Chemikalien in die Zellen transportiert, gibt uns ein weiteres Werkzeug für die Arzneimittelentwicklung an die Hand", sagt Nie.
Unterbrechung der Zellteilung
Durch weitere Experimente fanden die Forscher heraus, dass Asperigimycine wahrscheinlich den Prozess der Zellteilung stören. "Krebszellen teilen sich unkontrolliert", sagt Gao. "Diese Verbindungen blockieren die Bildung von Mikrotubuli, die für die Zellteilung unerlässlich sind.
Bemerkenswert ist, dass die Verbindungen kaum oder gar nicht auf Brust-, Leber- oder Lungenkrebszellen - oder auf eine Reihe von Bakterien und Pilzen - wirkten, was darauf hindeutet, dass die störende Wirkung der Asperigimycine spezifisch für bestimmte Zelltypen ist, was für künftige Medikamente von entscheidender Bedeutung ist.
Zukünftige Wege
Die Forscher haben nicht nur das medizinische Potenzial von Asperigimycinen nachgewiesen, sondern auch ähnliche Gencluster in anderen Pilzen identifiziert, was darauf hindeutet, dass noch weitere RiPPS von Pilzen entdeckt werden müssen. "Auch wenn nur wenige gefunden wurden, haben fast alle eine starke Bioaktivität", sagt Nie. "Dies ist ein unerforschtes Gebiet mit einem enormen Potenzial."
Der nächste Schritt besteht darin, Asperigimycine in Tiermodellen zu testen, in der Hoffnung, eines Tages klinische Versuche am Menschen durchführen zu können. "Die Natur hat uns diese unglaubliche Apotheke geschenkt", sagt Gao. "Es liegt an uns, ihre Geheimnisse zu lüften. Als Ingenieure freuen wir uns darauf, weiter zu forschen, von der Natur zu lernen und dieses Wissen zu nutzen, um bessere Lösungen zu entwickeln."
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Originalveröffentlichung
Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, ... Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao; "A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities"; Nature Chemical Biology, 2025-6-23
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