Le champignon Pharaoh's Curse transformé pour lutter contre la leucémie
Des chercheurs transforment un champignon toxique en médicament anticancéreux
Des chercheurs dirigés par la Pennsylvanie ont transformé un champignon mortel en un puissant composé anticancéreux. Après avoir isolé une nouvelle classe de molécules à partir d'Aspergillus flavus, un champignon de culture toxique associé à des décès lors de fouilles de tombes anciennes, les chercheurs ont modifié les produits chimiques et les ont testés contre des cellules leucémiques. Le résultat ? Un composé anticancéreux prometteur qui rivalise avec les médicaments approuvés par la FDA et ouvre de nouvelles frontières pour la découverte d'autres médicaments fongiques.
"Les champignons nous ont donné la pénicilline", déclare Sherry Gao, professeur agrégé de Penn Compact en ingénierie chimique et biomoléculaire (CBE) et en bio-ingénierie (BE) et auteur principal d'un nouvel article dans Nature Chemical Biology sur les résultats. "Ces résultats montrent qu'il reste encore beaucoup de médicaments dérivés de produits naturels à trouver".
De la malédiction à la guérison
L'Aspergillus flavus, qui doit son nom à ses spores jaunes, est depuis longtemps un méchant microbien. Après que les archéologues ont ouvert le tombeau du roi Toutânkhamon dans les années 1920, une série de décès prématurés parmi l'équipe de fouilles a alimenté la rumeur d'une malédiction du pharaon. Des décennies plus tard, des médecins ont émis l'hypothèse que des spores fongiques, dormant depuis des millénaires, auraient pu jouer un rôle.
Dans les années 1970, une douzaine de scientifiques sont entrés dans la tombe de Casimir IV en Pologne. En l'espace de quelques semaines, dix d'entre eux sont morts. Des enquêtes ultérieures ont révélé que la tombe contenait A. flavus, dont les toxines peuvent entraîner des infections pulmonaires, en particulier chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli.
Aujourd'hui, ce même champignon est la source improbable d'une nouvelle thérapie anticancéreuse prometteuse.
Une découverte fongique rare
La thérapie en question est une classe de peptides synthétisés par le ribosome et modifiés de manière post-traductionnelle, ou RiPPs, dont le nom se prononce comme le "rip" d'un morceau de tissu. Le nom fait référence à la façon dont le composé est produit - par le ribosome, une minuscule structure cellulaire qui fabrique les protéines - et au fait qu'il est modifié ultérieurement, dans ce cas, pour renforcer ses propriétés anticancéreuses.
"Il est difficile de purifier ces produits chimiques", explique Qiuyue Nie, chercheur postdoctoral à l'ICB et premier auteur de l'article. Alors que des milliers de RiPP ont été identifiés chez les bactéries, seule une poignée a été trouvée chez les champignons. Cela s'explique en partie par le fait que les chercheurs ont mal identifié les RiPP fongiques en tant que peptides non ribosomiques et qu'ils comprenaient mal comment les champignons créaient ces molécules. "La synthèse de ces composés est compliquée", ajoute Nie. "Mais c'est aussi ce qui leur confère cette remarquable bioactivité.
À la recherche de produits chimiques
Pour trouver d'autres RiPP fongiques, les chercheurs ont d'abord analysé une douzaine de souches d'Aspergillus, dont les recherches antérieures suggéraient qu'elles pouvaient contenir davantage de substances chimiques.
En comparant les substances chimiques produites par ces souches avec les éléments constitutifs connus des RiPP, les chercheurs ont identifié A. flavus comme un candidat prometteur pour une étude plus approfondie.
L'analyse génétique a révélé qu'une protéine particulière d'A. flavus était une source de RiPP fongiques. Lorsque les chercheurs ont désactivé les gènes qui créent cette protéine, les marqueurs chimiques indiquant la présence de RiPP ont également disparu.
Cette nouvelle approche, qui combine des informations métaboliques et génétiques, a non seulement permis d'identifier la source des RiPP fongiques chez A. flavus, mais pourrait également être utilisée pour trouver d'autres RiPP fongiques à l'avenir.
Un nouveau médicament puissant
Après avoir purifié quatre RiPP différentes, les chercheurs ont découvert que les molécules partageaient une structure unique d'anneaux imbriqués. Les chercheurs ont nommé ces molécules, qui n'avaient jamais été décrites auparavant, d'après le champignon dans lequel elles ont été trouvées : les asperigimycines.
Même sans modification, les asperigimycines ont démontré leur potentiel médical lorsqu'elles ont été mélangées à des cellules cancéreuses humaines : deux des quatre variantes ont eu des effets puissants contre les cellules leucémiques.
Une autre variante, à laquelle les chercheurs ont ajouté un lipide, ou molécule grasse, que l'on trouve également dans la gelée royale qui nourrit les abeilles en développement, s'est révélée aussi efficace que la cytarabine et la daunorubicine, deux médicaments approuvés par la FDA et utilisés depuis des décennies dans le traitement de la leucémie.
Déchiffrer le code de l'entrée cellulaire
Pour comprendre pourquoi les lipides renforcent l'efficacité des asperigimycines, les chercheurs ont activé et désactivé sélectivement des gènes dans les cellules leucémiques. Un gène, SLC46A3, s'est avéré essentiel pour permettre aux asperigimycines de pénétrer en nombre suffisant dans les cellules leucémiques.
Ce gène aide les matériaux à sortir des lysosomes, les minuscules sacs qui recueillent les matériaux étrangers entrant dans les cellules humaines. "Ce gène agit comme une passerelle", explique Nie. Il n'aide pas seulement les asperigimycines à pénétrer dans les cellules, il pourrait également permettre à d'autres "peptides cycliques" de faire de même.
Comme les asperigimycines, ces produits chimiques ont des propriétés médicinales - près de deux douzaines de peptides cycliques ont reçu une approbation clinique depuis 2000 pour traiter des maladies aussi variées que le cancer et le lupus - mais nombre d'entre eux doivent être modifiés pour pénétrer dans les cellules en quantités suffisantes.
"Le fait de savoir que les lipides peuvent affecter la manière dont ce gène transporte les substances chimiques dans les cellules nous donne un outil supplémentaire pour le développement de médicaments", explique Nie.
Perturber la division cellulaire
Grâce à d'autres expériences, les chercheurs ont découvert que les asperigimycines perturbent probablement le processus de division cellulaire. "Les cellules cancéreuses se divisent de manière incontrôlée", explique Gao. "Ces composés bloquent la formation des microtubules, qui sont essentiels à la division cellulaire.
Il est à noter que les composés n'ont eu que peu ou pas d'effet sur les cellules cancéreuses du sein, du foie ou du poumon - ou sur une série de bactéries et de champignons - ce qui suggère que les effets perturbateurs des asperigimycines sont spécifiques à certains types de cellules, une caractéristique essentielle pour tout futur médicament.
Orientations futures
En plus de démontrer le potentiel médical des asperigimycines, les chercheurs ont identifié des groupes de gènes similaires dans d'autres champignons, ce qui laisse penser que d'autres RiPPS fongiques restent à découvrir. "Même si l'on n'en a trouvé que quelques-uns, presque tous ont une forte bioactivité", déclare Nie. "Il s'agit d'une région inexplorée au potentiel énorme.
La prochaine étape consistera à tester les asperigimycines sur des modèles animaux, dans l'espoir de passer un jour à des essais cliniques chez l'homme. "La nature nous a donné cette incroyable pharmacie", déclare M. Gao. "C'est à nous de découvrir ses secrets. En tant qu'ingénieurs, nous sommes enthousiastes à l'idée de continuer à explorer, à apprendre de la nature et à utiliser ces connaissances pour concevoir de meilleures solutions."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, ... Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao; "A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities"; Nature Chemical Biology, 2025-6-23
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