Les différences individuelles dans le patrimoine génétique rendent certaines thérapies inefficaces

Que ce soit contre le cancer, les rhumatismes ou la sclérose en plaques, de nombreuses maladies font appel à des thérapies basées sur des anticorps. Les anticorps reconnaissent des structures très spécifiques et s'y lient. Ils permettent par exemple de diriger des substances actives vers la structure cible exacte dans le corps.

Des chercheurs des départements de biomédecine et du Biocentre de l'Université de Bâle en font état dans la revue "Science Translational Medicine" : Des différences individuelles dans le patrimoine génétique peuvent empêcher les thérapies à base d'anticorps d'agir chez certaines personnes.

Les variations sont plus fréquentes qu'on ne le pense

L'équipe de recherche du Dr Rosalba Lepore et du Prof. Dr Lukas Jeker a analysé les séquences du patrimoine génétique de milliers de personnes issues d'études déjà publiées à l'aide de méthodes assistées par ordinateur. La séquence d'ADN contenue dans le patrimoine génétique détermine la séquence des acides aminés constitutifs des protéines. Des variations du patrimoine génétique peuvent donc également entraîner une modification de la séquence des acides aminés. Les chercheurs se sont concentrés sur les acides aminés au niveau des sites d'ancrage des thérapies par anticorps établies. Les sites d'ancrage des anticorps sont appelés épitopes dans les milieux spécialisés.

Un seul acide aminé remplacé dans l'épitope peut signifier que l'anticorps ne peut plus se fixer. Au total, l'équipe a étudié les sites de liaison de 87 anticorps thérapeutiques, utilisés entre autres dans les thérapies contre le cancer ou les maladies auto-immunes.

L'équipe a découvert un nombre étonnamment élevé de variantes naturelles de la séquence d'acides aminés dans les épitopes. "Ces variantes ne contribuent pas elles-mêmes à la maladie", souligne Rosalba Lepore. "La majorité d'entre elles n'affectent pas non plus la fonction de la protéine concernée. Mais elles peuvent rendre le traitement inefficace".

Se rabattre sur d'autres anticorps

A l'aide de modèles informatiques, les chercheurs ont calculé lesquelles des variantes pourraient entraver la liaison des anticorps. Les chercheurs ont ensuite vérifié les prédictions pour quatre protéines cibles importantes sur le plan médical et les anticorps correspondants. Pour chacune des protéines analysées, l'équipe a testé plusieurs anticorps thérapeutiques. Les expériences en laboratoire ont montré que, souvent, un anticorps ne pouvait plus se lier, alors qu'un autre, qui se fixe sur un site légèrement différent de la protéine cible, y parvenait.

Certes, la proportion de patients chez qui une telle variante apparaît et empêche l'efficacité du traitement est relativement faible. Pour la majorité des variantes, moins d'une personne sur cent est concernée. Malgré tout, Lukas Jeker en est convaincu : "Il est important que les médecins pensent à cet aspect lorsqu'un traitement n'est pas efficace".

A cela s'ajoute le fait que de nombreuses thérapies basées sur des anticorps sont très coûteuses, parmi lesquelles figurent par exemple les cellules CAR-T utilisées contre certains cancers. "Un test génétique pour savoir si la thérapie peut être efficace ne représenterait qu'un petit coût en comparaison", explique le Dr Romina Marone, co-auteur de l'étude. Cela serait également pertinent pour les nouvelles thérapies, ajoute Rosalba Lepore : "Pour les essais cliniques, il peut être intéressant de tester d'abord le site de liaison du traitement par anticorps chez les participants".

Des variantes plus fréquentes selon les régions du monde

Autre enseignement des analyses : certaines variantes dans les protéines cibles sont certes très rares en Europe par exemple. Mais dans une autre région du monde, elles apparaissent plus fréquemment et deviennent ainsi cliniquement pertinentes.

"Pour certaines régions du monde, il existe encore beaucoup moins de données sur les séquences génétiques que pour l'Europe ou l'Amérique du Nord", explique la bioinformaticienne Rosalba Lepore. "Il est donc possible que nous passions à côté d'une accumulation de telles variantes pertinentes pour la thérapie dans certains groupes de population". Selon elle, il existe un grand besoin de rattrapage dans ce domaine.