Décodé : comment les cellules cancéreuses se protègent du système immunitaire
Le blocage de ce mécanisme a entraîné une réduction spectaculaire des tumeurs
Cela pourrait-il marquer un tournant dans notre façon d'envisager la thérapie anticancéreuse ? C'est en tout cas ce que suggèrent les résultats obtenus en laboratoire. Une équipe de recherche internationale a réussi à décrypter un mécanisme clé qui contrôle la croissance des cancers du pancréas. Les scientifiques ont identifié un mécanisme central potentiel par lequel les cellules cancéreuses se protègent des attaques du système immunitaire de l'organisme. Le blocage de ce mécanisme a entraîné une réduction spectaculaire des tumeurs chez les animaux de laboratoire.
Un regard sur le moteur central de la division cellulaire
Les résultats de l'étude viennent d'être publiés dans Cell. La recherche a été menée principalement par Leonie Uhl, Amel Aziba et Sinah Löbbert, ainsi que par d'autres collaborateurs de l'université de Würzburg (JMU), du Massachusetts Institute of Technology (États-Unis) et de l'hôpital universitaire de Würzburg.
L'étude a été dirigée par Martin Eilers, titulaire de la chaire de biochimie et de biologie moléculaire de l'université JMU, dans le cadre de l'équipe KOODAC du Cancer Grand Challenges. Le projet a été partiellement financé par Cancer Research UK, la Children Cancer Free Foundation (Kika) et l'Institut national français du cancer (INCa) dans le cadre de l'initiative Cancer Grand Challenges. Un financement supplémentaire a été apporté par une subvention avancée du Conseil européen de la recherche attribuée à Martin Eilers.
Dans leur étude, les chercheurs se sont concentrés sur une protéine spécifique connue depuis longtemps dans la recherche sur le cancer : l'oncoprotéine MYC. "Dans de nombreux types de tumeurs, cette protéine est l'un des principaux moteurs de la division cellulaire et donc de la croissance incontrôlée de la tumeur", explique Martin Eilers. Cependant, une question cruciale restait sans réponse : Comment les tumeurs à forte activité MYC parviennent-elles à échapper aux défenses immunitaires de l'organisme ? Bien que les tumeurs pilotées par MYC se développent très rapidement, elles restent souvent invisibles pour le système immunitaire.
Un deuxième visage du gène du cancer
La réponse à cette question est apportée par l'étude récemment publiée. La principale découverte de l'équipe de recherche internationale est que MYC a une double fonction. Outre son rôle connu de liaison à l'ADN et d'activation des gènes favorisant la croissance, il peut changer de fonction lorsque la cellule est soumise à un stress. Dans les conditions chaotiques qui prévalent dans les tumeurs à croissance rapide, MYC assume une nouvelle fonction : au lieu de se lier à l'ADN, il se lie à des molécules d'ARN nouvellement formées.
Cette liaison à l'ARN a des conséquences considérables : plusieurs protéines MYC forment des grappes denses, appelées multimères, qui fonctionnent comme des condensats moléculaires. Ces "gouttelettes" agissent comme des points de collecte, attirant spécifiquement d'autres protéines - en particulier le complexe de l'exosome - et les concentrant en un seul endroit.
Le complexe exosome décompose ensuite les déchets cellulaires de manière très ciblée, principalement les hybrides ARN-ADN. Ceux-ci sont des produits défectueux de l'activité génétique et agissent normalement comme un signal d'alarme puissant à l'intérieur de la cellule, signalant au système immunitaire que quelque chose ne va pas.
Comment MYC trompe le système immunitaire
C'est précisément là que la fonction de camouflage de MYC entre en jeu. En organisant la dégradation des hybrides ARN-ADN à l'aide de complexes d'exosomes, il élimine les signaux d'alarme avant qu'ils ne puissent activer la défense immunitaire. Ainsi, la chaîne de signalisation en aval ne démarre même pas. La tumeur reste invisible pour les cellules immunitaires.
Les chercheurs ont pu démontrer qu'une région de liaison à l'ARN au sein de la protéine MYC est responsable de ce camouflage. Il est important de noter que cette région n'est pas nécessaire à la fonction de croissance de MYC, c'est-à-dire à sa capacité à se lier à l'ADN. Les deux fonctions - stimuler la croissance et tromper le système immunitaire - sont mécaniquement distinctes.
Une attaque ciblée contre la tumeur dans un modèle animal
L'étape suivante était évidente : les protéines MYC dotées d'une région de liaison à l'ARN génétiquement modifiée ne devaient plus être en mesure d'appeler l'exosome à l'aide et de bloquer la voie d'alarme. En effet, les conséquences de cette découverte ont été spectaculaires lors des expériences correspondantes sur des modèles animaux : "Alors que les tumeurs pancréatiques présentant un MYC normal ont vu leur taille multipliée par 24 en l'espace de 28 jours, les tumeurs présentant une protéine MYC défectueuse se sont effondrées au cours de la même période et ont régressé de 94 % - mais seulement si le système immunitaire des animaux était intact", explique Martin Eilers, décrivant le principal résultat de l'étude.
Perspectives et potentiel thérapeutique
Ces résultats ouvrent de nouvelles voies prometteuses pour le traitement du cancer. Les tentatives précédentes visant à bloquer complètement MYC se sont avérées difficiles, car la protéine est également importante pour les cellules saines. Le mécanisme nouvellement découvert offre désormais une cible beaucoup plus spécifique.
"Au lieu de désactiver complètement MYC, les futurs médicaments pourraient inhiber spécifiquement sa capacité à se lier à l'ARN. Cela permettrait de ne pas toucher à sa fonction de promotion de la croissance, mais de lever le voile d'invisibilité de la tumeur", explique M. Eilers. La tumeur redeviendrait ainsi visible et vulnérable pour le système immunitaire.
Toutefois, le scientifique prévient qu'il reste encore un long chemin à parcourir avant qu'une thérapie correspondante ne soit prête à être commercialisée. La prochaine étape consistera à déterminer exactement comment les hybrides ARN-ADN stimulant le système immunitaire sont transportés hors du noyau cellulaire et comment la liaison de l'ARN de MYC influence l'environnement immédiat de la tumeur.
David Scott, directeur de Cancer Grand Challenges, a commenté l'étude en ces termes : "La raison d'être de Cancer Grand Challenges est de soutenir des équipes internationales telles que KOODAC, qui repoussent les limites de nos connaissances sur le cancer. Des recherches comme celle-ci montrent comment la découverte des mécanismes utilisés par les tumeurs pour se cacher du système immunitaire peut ouvrir de nouvelles possibilités, non seulement pour les cancers de l'adulte, mais aussi pour les cancers de l'enfant qui sont au centre des préoccupations de l'équipe KOODAC. C'est un exemple encourageant de la manière dont la collaboration internationale et la diversité des compétences peuvent aider à relever certains des défis les plus difficiles de la recherche sur le cancer.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Leonie Uhl, Amel Aziba, Sinah Löbbert, Timothy Russell, Bastian Krenz, Francisco Montesinos, Toshitha Kannan, Omkar R. Valanju, Christina Schülein-Völk, Tim de Martines, Michael Bolz, Daniel Fleischhauer, Giacomo Cossa, Theresa Endres, Daniel Solvie, Peter Gallant, Andreas Rosenwald, Hans M. Maric, Dimitrios Papadopoulos, Seychelle M. Vos, Martin Eilers; "MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids"; Cell
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