Maladie de Parkinson : les canaux ioniques, une approche prometteuse pour les substances actives
Les canaux ioniques : une voie prometteuse pour de nouveaux médicaments
Les lysosomes sont les centres de recyclage des cellules humaines. Les grosses molécules sont décomposées à l'intérieur de ces vésicules membranaires. Leur dysfonctionnement peut entraîner des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. Des chercheurs de l'université des sciences appliquées de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), de la LMU de Munich, de la TU de Darmstadt et de Nanion Technologies ont maintenant décodé la fonction du canal ionique TMEM175, qui joue un rôle crucial dans la régulation des processus de dégradation. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de substances actives destinées au traitement ou à la prévention de la maladie de Parkinson.
Tous les lavabos, baignoires et éviers sont équipés d'un dispositif de protection contre les débordements afin d'éviter que l'eau ne déborde du bord du lavabo. Un tel mécanisme de sécurité existe également dans les centres de recyclage des cellules humaines. C'est ce que montre une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'université des sciences appliquées de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), de la LMU de Munich, de la TU de Darmstadt et de la société Nanion Technologies, qui vient d'être publiée dans la revue scientifique PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). "Le canal ionique TMEM175 joue vraisemblablement le rôle d'une soupape de décharge dans les lysosomes, qui empêche une acidification excessive", explique le Dr Oliver Rauh, chercheur associé au H-BRS. Avec le professeur Christian Grimm (LMU Munich), il est l'auteur correspondant de l'étude. Les chercheurs ont utilisé des méthodes électrophysiologiques et bioinformatiques pour décrypter la fonction jusqu'alors controversée de ce canal ionique. Un canal ionique est une protéine intégrée dans les membranes biologiques et qui permet leur perméabilité aux particules chargées électriquement (ions).
Ajustement précis de la valeur du pH acide dans les lysosomes
Les lysosomes sont de petites vésicules membranaires qui jouent le rôle de centres de recyclage dans les cellules humaines, c'est-à-dire qu'ils décomposent les macromolécules telles que les protéines, les polysaccharides et les acides nucléiques en leurs éléments de base. Ces réactions de dégradation à l'intérieur des lysosomes sont rendues possibles par des enzymes appelées hydrolases. La condition préalable est un pH acide. Le pH n'est rien d'autre qu'une mesure de la concentration de protons dans une solution aqueuse. Plus le pH est bas, plus la concentration en protons est élevée. Pour maintenir l'intérieur des lysosomes acide, une protéine transmembranaire, la V-ATPase, pompe les protons dans les lysosomes. Cependant, l'ajustement fin de la valeur du pH dépend d'autres protéines situées dans la membrane lysosomale. Les travaux publiés dans PNAS démontrent maintenant le rôle crucial de TMEM175.
Les chercheurs supposent que la fonction de soupape de TMEM175 assure une valeur de pH acide optimale dans les cellules saines et permet ainsi aux processus de dégradation lysosomale de se dérouler sans heurts. En revanche, les patients porteurs d'une mutation de ce canal ionique souffrent d'une perte de régulation du pH. Cela inhibe les processus de dégradation des protéines dans le lysosome, ce qui peut entraîner la mort des cellules nerveuses. De nombreuses recherches menées ces dernières années ont montré que les troubles de la fonction de dégradation lysosomale sont impliqués dans le processus de vieillissement et le développement de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson.
Preuve du rôle crucial du canal ionique TMEM175
"Notre étude prouve que le canal ionique TMEM175 joue un rôle crucial dans ce processus", déclare le Dr Oliver Rauh. "Elle crée une base importante pour une compréhension précise des processus fonctionnels dans les lysosomes et fournit en même temps une structure cible prometteuse avec la protéine TMEM175 pour le développement de substances actives pour le traitement ou la prévention des maladies neurogénératives telles que la maladie de Parkinson". Dans la maladie de Parkinson, la mort des cellules nerveuses entraîne une carence en dopamine, un neurotransmetteur. La dopamine est nécessaire, entre autres, pour contrôler les mouvements de la conscience. En l'absence de ce neurotransmetteur, les malades présentent des symptômes typiques de la maladie de Parkinson, tels que des tremblements, un ralentissement des mouvements ou une instabilité posturale.
La protéine de canal TMEM175 conduit les ions potassium et les protons.
Contexte : La localisation cellulaire et la fonction du canal ionique TMEM175 sont restées longtemps inconnues, comme en témoigne son nom vide de sens : TMEM175 signifie simplement protéine transmembranaire 175. Ces dernières années, la recherche s'est de plus en plus intéressée à ce canal, car son rôle dans l'apparition de diverses maladies neurodégénératives, et en particulier de la maladie de Parkinson, s'est cristallisé. Entre-temps, plusieurs études ont prouvé sans l'ombre d'un doute que le TMEM175 est une protéine canal qui conduit les ions à travers la membrane des lysosomes. Toutefois, les chercheurs ne sont pas parvenus à s'entendre sur la question de savoir si ce canal conduit principalement les ions potassium (K+) ou les protons (H+) et quelle est la fonction des flux ioniques correspondants dans les lysosomes de cellules saines et malades.
Capteur de pH spécifique à l'intérieur du lysosome
"J'ai travaillé sur de nombreux canaux ioniques, mais le TMEM175 est de loin le plus étrange de tous", explique le Dr Oliver Rauh, qui a quitté l'Université technique de Darmstadt pour travailler à la H-BRS dans le cadre du réseau de recherche DFG "CytoTransport". "Lorsque nous avons commencé le projet il y a environ six ans, on supposait que le TMEM175 était un canal potassique. Sa fonction était totalement inconnue. Nous avons maintenant pu montrer que TMEM175 ne conduit pas seulement les ions potassium, mais aussi les protons et qu'il est donc directement impliqué dans la régulation de la valeur du pH, c'est-à-dire de la concentration en protons, à l'intérieur des lysosomes". Les chercheurs ont démontré que le canal ionique possède un capteur de pH spécifique qui fait face à l'intérieur du lysosome. De cette manière, TMEM175 peut reconnaître l'état critique de l'acide et ajuster le flux de protons à travers le canal ionique en conséquence.
La majorité des expériences ont été réalisées à l'aide de la technique du patch clamp, explique le Dr Oliver Rauh, en précisant la méthode de mesure utilisée pour l'étude. "Nous avons utilisé un fin capillaire de verre pour accéder à l'intérieur d'une cellule ou d'un lysosome. Cela nous a permis de mesurer directement les courants ioniques qui traversent la membrane lipidique sous l'effet de l'activité du TMEM175."
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Publication originale
Tobias Schulze, Timon Sprave, Carolin Groebe, Jan Hendrik Krumbach, Magnus Behringer, Andre Bazzone, Rocco Zerlotti, Niels Fertig, Mike Althaus, Kay Hamacher, Gerhard Thiel, Christian Grimm, Oliver Rauh; "Proton-selective conductance and gating of the lysosomal cation channel TMEM175"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 123, 2026-1-14
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