Enfermedad de Parkinson: Canal iónico como enfoque prometedor para sustancias activas
Los canales iónicos, una vía prometedora para nuevos fármacos
Los lisosomas son los centros de reciclaje de las células humanas. En su interior se descomponen moléculas de mayor tamaño. Su mal funcionamiento puede provocar enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. Investigadores de la Universidad de Ciencias Aplicadas de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), la LMU de Múnich, la TU de Darmstadt y Nanion Technologies han descifrado ahora la función del canal iónico TMEM175, que interviene de manera crucial en la regulación de los procesos de degradación. Esto abre nuevas posibilidades para el desarrollo de sustancias activas para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
Todos los lavabos, bañeras y fregaderos tienen una protección contra el desbordamiento para evitar que el agua se derrame por el borde del lavabo. Este mecanismo de seguridad también existe en los centros de reciclaje de las células humanas. Así lo demuestra un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Ciencias Aplicadas de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), la LMU de Múnich, la TU de Darmstadt y la empresa Nanion Technologies, que acaba de publicarse en la revista científica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). "El canal iónico TMEM175 desempeña presumiblemente el papel de una válvula de desbordamiento en los lisosomas, que impide una acidificación excesiva", explica el Dr. Oliver Rauh, investigador asociado del H-BRS. Junto con el profesor Christian Grimm (LMU Múnich), es el autor correspondiente del estudio. Los investigadores han utilizado métodos electrofisiológicos y bioinformáticos para descifrar la hasta ahora controvertida función de este canal iónico. Un canal iónico es una proteína que se incrusta en las membranas biológicas y permite su permeabilidad para partículas cargadas eléctricamente (iones).
Ajuste fino del valor ácido del pH en los lisosomas
Los lisosomas son pequeñas vesículas cerradas por membranas que desempeñan la función de centros de reciclaje en las células humanas, lo que significa que descomponen macromoléculas como proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos en sus componentes básicos. Estas reacciones de degradación en el interior de los lisosomas son posibles gracias a unas enzimas denominadas hidrolasas. El requisito previo para ello es un valor de pH ácido. El valor pH no es más que una medida de la concentración de protones en una solución acuosa. Cuanto menor sea el valor del pH, mayor será la concentración de protones. Para mantener ácido el interior de los lisosomas, una proteína transmembrana, la denominada V-ATPasa, bombea protones al interior de los lisosomas. Sin embargo, el ajuste fino del valor del pH depende de otras proteínas situadas en la membrana lisosomal. El trabajo publicado en PNAS demuestra ahora el papel crucial de TMEM175.
Los investigadores suponen que la función de válvula de TMEM175 garantiza un valor de pH óptimamente ácido en las células sanas y permite así que los procesos de degradación lisosómica se desarrollen sin problemas. En cambio, los pacientes portadores de una mutación en este canal iónico sufren una pérdida de regulación del pH. Esto inhibe los procesos de degradación de las proteínas en el lisosoma, lo que a su vez puede provocar la muerte de las células nerviosas. Numerosas investigaciones realizadas en los últimos años han demostrado que los trastornos de la función de degradación lisosomal están implicados en el proceso de envejecimiento y en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson.
Prueba del papel crucial del canal iónico TMEM175
"Nuestro estudio aporta pruebas de que el canal iónico TMEM175 desempeña un papel crucial en este proceso", afirma el Dr. Oliver Rauh. "Crea una base importante para una comprensión precisa de los procesos funcionales en los lisosomas y, al mismo tiempo, proporciona una estructura diana prometedora con la proteína TMEM175 para el desarrollo de sustancias activas para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurogenerativas como el Parkinson". En la enfermedad de Parkinson, la muerte de las células nerviosas conduce a una deficiencia del neurotransmisor dopamina. La dopamina, a su vez, es necesaria para controlar los movimientos conscientes, entre otras cosas. Si falta este neurotransmisor, los enfermos experimentan síntomas típicos del Parkinson, como temblores, lentitud de movimientos o inestabilidad postural.
La proteína de canal TMEM175 conduce iones de potasio y protones
Antecedentes: La localización celular y la función del canal iónico TMEM175 fueron desconocidas durante mucho tiempo, lo que se refleja en su nombre sin sentido: TMEM175 significa simplemente proteína transmembrana 175. En los últimos años, se ha convertido cada vez más en el centro de la investigación al cristalizar su papel en la aparición de diversas enfermedades neurodegenerativas, y del Parkinson en particular. Entretanto, varios estudios han demostrado sin lugar a dudas que la TMEM175 es una proteína canal que conduce iones a través de la membrana de los lisosomas. Sin embargo, los investigadores no se ponían de acuerdo sobre la cuestión de si este canal conduce principalmente iones de potasio (K+) o protones (H+) y qué función tienen los flujos de iones correspondientes en los lisosomas de células sanas y enfermas.
Sensor de pH específico en el interior del lisosoma
"He trabajado en muchos canales iónicos, pero el TMEM175 es con diferencia el más extraño de todos", afirma el Dr. Oliver Rauh, que se trasladó de la TU Darmstadt al H-BRS para trabajar en la red de investigación "CytoTransport" de la DFG. "Cuando empezamos el proyecto hace unos seis años, se suponía que TMEM175 era un canal de potasio. Su función era completamente desconocida. Ahora hemos podido demostrar que TMEM175 no sólo conduce iones de potasio, sino también protones y, por tanto, está directamente implicado en la regulación del valor del pH, es decir, la concentración de protones, en el interior de los lisosomas". Los investigadores demostraron que el canal iónico posee un sensor de pH específico orientado hacia el interior del lisosoma. De este modo, TMEM175 puede reconocer el estado ácido crítico y ajustar en consecuencia el flujo de protones a través del canal iónico.
La mayoría de los experimentos se realizaron mediante la técnica de patch clamp, explica el Dr. Oliver Rauh sobre el método de medición del estudio. "Utilizamos un fino capilar de vidrio para acceder al interior de una célula o lisosoma. Esto nos permitió medir directamente las corrientes de iones que fluyen a través de la membrana lipídica debido a la actividad de TMEM175."
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Publicación original
Tobias Schulze, Timon Sprave, Carolin Groebe, Jan Hendrik Krumbach, Magnus Behringer, Andre Bazzone, Rocco Zerlotti, Niels Fertig, Mike Althaus, Kay Hamacher, Gerhard Thiel, Christian Grimm, Oliver Rauh; "Proton-selective conductance and gating of the lysosomal cation channel TMEM175"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 123, 2026-1-14
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