Refuerzo de las defensas inmunitarias contra el cáncer
El degradador de la proteína cancerígena IDO1 evita la inmunosupresión del cáncer y ofrece una prometedora estrategia de apoyo a las inmunoterapias existentes
Las células cancerosas emplean diversas estrategias para eludir el sistema inmunitario, y las inmunoterapias modernas se dirigen precisamente contra estos mecanismos de escape. Sin embargo, estas terapias no siempre tienen éxito. Un equipo de investigadores dirigido por Herbert Waldmann, del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, y Georg Winter, del Instituto AITHYRA de Viena, ha desarrollado una nueva clase de compuestos que atacan y destruyen específicamente la enzima IDO1, un interruptor molecular clave que los tumores utilizan para suprimir la respuesta inmunitaria. También han podido demostrar que los iDeg inhiben el crecimiento tumoral en ratones con tumores SKOV-3, prolongando así el tiempo de supervivencia. Este enfoque podría mejorar notablemente la eficacia de las inmunoterapias existentes y abrir nuevas vías en la lucha contra el cáncer.
La célula cancerosa (azul-gris) inactiva la célula T (gris) mediante la descomposición del triptófano en cinurenina promovida por la IDO1. Los iDegs (verde) se unen a la IDO1 y provocan la descomposición celular de la IDO1. Esto provoca la activación de las células T y la respuesta inmunitaria.
Copyright: MPI of Molecular Physiology
Hace unos 130 años, el médico estadounidense William Coley inyectó a un enfermo terminal de cáncer un cóctel letal de bacterias directamente en su tumor. El paciente presentó fiebre alta y, milagrosamente, el tumor remitió por completo. Había nacido la inmunoterapia contra el cáncer, es decir, el uso del sistema inmunitario para combatirlo.
¿Amigo o enemigo?
Nuestro sistema inmunitario nos ofrece una protección completa contra muchas sustancias extrañas, bacterias, virus y células dañadas. El principio de funcionamiento es sencillo: distingue lo "propio" de lo "ajeno", es decir, entre "sano" y "enfermo". De esta tarea se encargan unos glóbulos blancos especiales llamados células T. Por desgracia, las células cancerosas se cuelan a menudo en esta red. Sin embargo, existen linfocitos T especializados, conocidos como linfocitos T citotóxicos o linfocitos T asesinos, que reconocen estructuras específicas del cáncer en las células malignas con receptores muy sensibles y desencadenan su muerte.
Cómo engañan las células cancerosas al sistema inmunitario
Por desgracia, las células cancerosas han desarrollado una serie de estrategias para escapar de las células T asesinas y, por tanto, de nuestro sistema inmunitario. Por un lado, las células malignas pueden camuflarse como células sanas adaptando las estructuras típicas del cáncer en su superficie. Por otro lado, pueden ralentizar el sistema inmunitario desactivando las células T. Para ello, liberan determinadas sustancias señalizadoras como las prostaglandinas o productos metabólicos como el lactato, que frenan la actividad de las células T. Las células cancerosas también pueden ralentizar por completo la respuesta inmunitaria activando los puntos de control inmunitarios de las células T, que normalmente impiden una reacción excesiva del sistema inmunitario, es decir, una reacción autoinmunitaria. Las inmunoterapias modernas pretenden contrarrestar estos mecanismos y reactivar el sistema inmunitario.
Liberar los "frenos" que protegen del cáncer
Las inmunoterapias con inhibidores de los puntos de control liberan los "frenos" del sistema inmunitario que protegen del cáncer y ya se están utilizando para tratar muchos tipos de tumores, como el melanoma, el cáncer de pulmón, de colon y de mama. Por desgracia, sólo benefician a un subconjunto de pacientes y con frecuencia aparecen resistencias. Estudios preclínicos han demostrado que la combinación de inhibidores de los puntos de control con bloqueantes de la enzima inmunomoduladora indoleamina 2,3 dioxigenasa 1 (IDO1) mejora notablemente la eficacia. La IDO1 apenas está presente en el tejido normal, pero es abundante en muchos tumores, donde convierte el aminoácido triptófano en cinurenina. Este cambio metabólico suprime la respuesta inmunitaria al reducir el número y la actividad de las células T asesinas.
Una prueba innovadora identifica nuevos principios activos
En su búsqueda de nuevos inhibidores de la IDO1, el equipo dirigido por Herbert Waldmann y Slava Ziegler desarrolló un novedoso ensayo celular que cuantifica la actividad de la IDO1 midiendo la conversión de triptófano en cinurenina en células cultivadas. El cribado de una biblioteca de más de 150.000 compuestos produjo varios inhibidores muy potentes con mecanismos diversos, entre ellos muchos inhibidores directos de la IDO1. Entretanto, un ensayo de fase 3 en fase avanzada, en el que participaron miles de pacientes, demostró que la combinación de inhibidores de los puntos de control con inhibidores convencionales de la IDO no aportaba ningún beneficio clínico.
IDO1 recibe el "beso de la muerte" celular
El fracaso del ensayo no se entiende del todo, pero una explicación plausible es que la IDO1 puede ejercer su efecto promotor del cáncer incluso cuando está inhibida, simplemente por su presencia. Los investigadores descubrieron que muchos de los inhibidores conocidos de IDO1 en realidad aumentan la cantidad de proteína IDO1, lo que reforzaría aún más la protección tumoral. En su estudio actual, los investigadores de Dortmund han identificado una nueva clase de moléculas, los iDegs (degradadores de IDO1), que sortean este problema degradando específicamente IDO1. En colaboración con investigadores de Viena, lograron dilucidar el modo de acción único de los iDegs: al unirse a IDO1 inducen un cambio conformacional que marca la enzima con ubiquitina, el "beso de la muerte" de la célula. La IDO1 ubiquitinada es entonces reconocida por la E3 ligasa CRL2KLHDC3, que la dirige al proteasoma para su degradación.
¿Una nueva esperanza?
"Los degradadores de IDO1 que hemos descubierto actúan eliminando la proteína en lugar de limitarse a inhibirla. Este mecanismo único podría superar las limitaciones de los anteriores inhibidores de IDO1 y abrir nuevas vías para mejorar la inmunoterapia basada en puntos de control", subraya Waldmann. En otra publicación, los científicos lograron demostrar que los iDeg inhiben el crecimiento tumoral en ratones con tumores SKOV-3, lo que conduce a una supervivencia prolongada.
El potencial de los inhibidores de IDO1 podría ser mayor de lo que se pensaba: Los últimos estudios sugieren que la modulación de IDO1 también podría beneficiar a enfermedades relacionadas con el virus de Epstein-Barr, así como a la enfermedad de Alzheimer. A pesar de los contratiempos anteriores, el interés por los moduladores de IDO sigue siendo muy elevado: en la actualidad hay diez estudios clínicos activos sobre IDO-1, y otros tres en fase de preparación.
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Publicación original
Elisabeth Hennes, Belén Lucas, Natalie S. Scholes, Xiu-Fen Cheng, Daniel C. Scott, Matthias Bischoff, Katharina Reich, Raphael Gasper, María Lucas, ... Brenda A. Schulman, Georg E. Winter, Slava Ziegler, Herbert Waldmann; "Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3"; Nature Chemistry, 2026-1-7
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