Rafforzamento delle difese immunitarie contro il cancro
Il degradatore della proteina antitumorale IDO1 previene l'immunosoppressione da parte del cancro e offre una strategia promettente per supportare le immunoterapie esistenti
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Le cellule tumorali utilizzano una serie di strategie per eludere il sistema immunitario e le moderne immunoterapie mirano proprio a questi meccanismi di fuga. Tuttavia, tali terapie non sempre hanno successo. Un team di ricerca guidato da Herbert Waldmann del Max Planck Institute for Molecular Physiology di Dortmund e da Georg Winter dell'AITHYRA Institute di Vienna ha sviluppato una nuova classe di composti che colpiscono e distruggono in modo specifico l'enzima IDO1, un interruttore molecolare chiave che i tumori utilizzano per sopprimere le risposte immunitarie. I ricercatori sono riusciti a dimostrare che gli iDegs inibiscono la crescita tumorale nei topi con tumore SKOV-3, prolungando così il tempo di sopravvivenza. Questo approccio potrebbe migliorare notevolmente l'efficacia delle immunoterapie esistenti e aprire nuove strade nella lotta contro il cancro.
La cellula tumorale (grigio-blu) inattiva la cellula T (grigia) attraverso la scomposizione del triptofano in cinurenina promossa da IDO1. Gli iDeg (verdi) si legano a IDO1 e causano la scomposizione cellulare di IDO1. Questo porta all'attivazione delle cellule T e alla risposta immunitaria.
Copyright: MPI of Molecular Physiology
Circa 130 anni fa, il medico americano William Coley iniettò a un malato terminale di cancro un cocktail letale di batteri direttamente nel suo tumore. Il paziente sviluppò una febbre alta e, miracolosamente, il tumore regredì completamente. Era nata l'immunoterapia del cancro, ovvero l'uso del sistema immunitario per combattere il cancro.
Amico o nemico?
Il nostro sistema immunitario ci offre una protezione completa contro molte sostanze estranee, batteri, virus e cellule danneggiate. Il principio di funzionamento è semplice: distingue il "sé" dall'"estraneo", cioè tra "sano" e "malato". Questo compito è svolto da speciali globuli bianchi chiamati linfociti T. Purtroppo, le cellule tumorali spesso sfuggono a questo controllo. Purtroppo, le cellule cancerogene spesso sfuggono a questa rete. Tuttavia, esistono cellule T specializzate, note come cellule T citotossiche o cellule T killer, che riconoscono le strutture specifiche del cancro sulle cellule maligne con recettori altamente sensibili e ne provocano la morte.
Come le cellule tumorali ingannano il sistema immunitario
Purtroppo, le cellule tumorali hanno sviluppato una serie di strategie per sfuggire alle cellule T killer e quindi al nostro sistema immunitario. Da un lato, le cellule maligne possono camuffarsi da cellule sane adattando le strutture tipiche del cancro sulla loro superficie. Dall'altro, possono rallentare il sistema immunitario disattivando le cellule T. A tal fine, rilasciano alcuni segnali. A tal fine, rilasciano alcune sostanze di segnalazione come le prostaglandine o prodotti metabolici come il lattato, che frenano l'attività delle cellule T. Le cellule tumorali possono anche rallentare completamente la risposta immunitaria attivando i checkpoint immunitari sulle cellule T, che normalmente impediscono una reazione eccessiva del sistema immunitario - una reazione autoimmune. Le moderne immunoterapie mirano a contrastare questi meccanismi e a riattivare il sistema immunitario.
Rilasciare i "freni" che proteggono il cancro
Le immunoterapie con inibitori dei checkpoint liberano i "freni" del sistema immunitario che proteggono il cancro e sono già utilizzate per trattare molti tipi di tumori, come il melanoma, il polmone, il colon e il cancro al seno. Purtroppo, però, i loro benefici riguardano solo un sottogruppo di pazienti e spesso emerge una resistenza. Studi preclinici hanno dimostrato che la combinazione di inibitori del checkpoint con bloccanti dell'enzima immunomodulatore indoleamina 2,3 diossigenasi 1 (IDO1) migliora notevolmente l'efficacia. L'IDO1 è poco presente nei tessuti normali, ma è abbondante in molti tumori, dove converte l'aminoacido triptofano in cinurenina. Questo cambiamento metabolico sopprime la risposta immunitaria riducendo il numero e l'attività delle cellule T killer.
Un test innovativo identifica nuove sostanze attive
Nella ricerca di nuovi inibitori dell'IDO1, il team guidato da Herbert Waldmann e Slava Ziegler ha sviluppato un nuovo test basato sulle cellule che quantifica l'attività dell'IDO1 misurando la conversione del triptofano in chinurenina nelle cellule in coltura. Lo screening di una libreria di oltre 150.000 composti ha prodotto numerosi inibitori molto potenti con meccanismi diversi, tra cui molti inibitori diretti di IDO1. Nel frattempo, uno studio di Fase 3 in fase avanzata, che ha coinvolto migliaia di pazienti, non ha mostrato alcun beneficio clinico dalla combinazione degli inibitori del checkpoint con gli inibitori convenzionali dell'IDO.
IDO1 riceve il "bacio della morte" cellulare
Il fallimento della sperimentazione non è del tutto chiaro, ma una spiegazione plausibile è che IDO1 può esercitare il suo effetto di promozione del cancro anche quando è inibito, semplicemente per la sua presenza. I ricercatori hanno scoperto che molti inibitori noti di IDO1 in realtà aumentano la quantità di proteina IDO1, il che aumenterebbe ulteriormente la protezione del tumore. Nello studio attuale, i ricercatori di Dortmund hanno identificato una nuova classe di molecole, gli iDeg (degradatori di IDO1), che aggirano questo problema degradando specificamente IDO1. Insieme ai ricercatori di Vienna, sono riusciti a delucidare la modalità d'azione unica degli iDegs: il legame con IDO1 induce un cambiamento conformazionale che segnala l'enzima con l'ubiquitina, il "bacio della morte" della cellula. L'IDO1 ubiquitinato viene poi riconosciuto dalla ligasi E3 CRL2KLHDC3, che lo indirizza al proteasoma per la degradazione.
Una nuova speranza?
"I degradatori di IDO1 che abbiamo scoperto agiscono eliminando la proteina anziché limitarsi a inibirla. Questo meccanismo unico potrebbe superare i limiti dei precedenti inibitori di IDO1 e aprire nuove strade per migliorare l'immunoterapia basata sui checkpoint", sottolinea Waldmann. In un'altra pubblicazione, gli scienziati sono riusciti a dimostrare che gli iDeg inibiscono la crescita tumorale nei topi con tumori SKOV-3, prolungando la sopravvivenza.
Il potenziale degli inibitori di IDO1 potrebbe essere maggiore di quanto si pensasse: Gli studi più recenti suggeriscono che la modulazione di IDO1 può essere utile anche per le malattie legate al virus di Epstein-Barr e per il morbo di Alzheimer. Nonostante le battute d'arresto precedenti, l'interesse per i modulatori IDO rimane molto alto: attualmente sono in corso dieci studi clinici attivi sull'IDO-1 e altri tre sono in fase di preparazione.
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Pubblicazione originale
Elisabeth Hennes, Belén Lucas, Natalie S. Scholes, Xiu-Fen Cheng, Daniel C. Scott, Matthias Bischoff, Katharina Reich, Raphael Gasper, María Lucas, ... Brenda A. Schulman, Georg E. Winter, Slava Ziegler, Herbert Waldmann; "Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3"; Nature Chemistry, 2026-1-7
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