I farmaci comuni possono influenzare i risultati della terapia CRISPR e il trattamento di precisione del cancro
Un atlante di farmaci su larga scala scopre nuovi modulatori dell'editing del genoma e potenziali strategie terapeutiche per i tumori con deficit di riparazione del DNA
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In un nuovo studio, gli scienziati dell'Istituto Max Planck per l'antropologia evolutiva di Lipsia hanno analizzato l'impatto di oltre 2.000 farmaci approvati clinicamente sui risultati della riparazione del DNA e dell'editing genomico CRISPR. Hanno trovato composti che possono essere utilizzati per migliorare l'editing del genoma, molecole che uccidono selettivamente le cellule tumorali in coltura e hanno identificato nuovi ruoli nella riparazione del DNA per due proteine.
Le rotture del doppio filamento del DNA sono lesioni cruciali del genoma che possono essere riparate in diversi modi. Alcuni processi di riparazione agiscono rapidamente e introducono ulteriori mutazioni nel sito della lesione, mentre altri richiedono più tempo ma consentono una correzione precisa. Queste vie possono essere sfruttate nell'editing del genoma per introdurre mutazioni nelle cellule umane. Si tratta di tagliare il DNA in un punto specifico del genoma utilizzando le forbici genetiche programmabili CRISPR-Cas. La rottura risultante deve essere riparata dalle cellule per poter sopravvivere e i ricercatori possono fornire un modello di DNA che trasporta la mutazione desiderata. L'efficienza con cui la mutazione viene incorporata dipende in larga misura dall'attività della via di riparazione, che richiede strumenti per inibire le vie concorrenti e aumentare l'efficienza del risultato desiderato.
Un team di scienziati del Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology ha studiato gli effetti dei farmaci approvati dalla FDA sulla selezione delle vie di riparazione del DNA. "Capire come i farmaci di uso quotidiano interagiscono con i trattamenti basati su CRISPR sarà sempre più importante man mano che queste terapie entreranno nell'uso clinico reale", afferma Dominik Macak, uno degli autori principali dello studio. Con la prima terapia genica CRISPR approvata negli Stati Uniti, nel Regno Unito e nell'Unione Europea alla fine del 2023, i pazienti che ricevono questi trattamenti possono anche assumere farmaci comuni per infezioni o condizioni croniche. Alcuni di questi farmaci di routine possono influenzare i processi cellulari, come la riparazione del DNA, che a loro volta possono influire sull'efficacia o sulla sicurezza di una terapia.
Più di 2.000 farmaci testati
Gli scienziati hanno creato un atlante completo che mostra come i farmaci approvati clinicamente influenzino il modo in cui le cellule umane riparano il DNA rotto. Hanno testato più di 7.000 condizioni farmacologiche per determinare come ogni composto altera la scelta di riparazione del DNA dopo un taglio CRISPR mirato. "Prevediamo che questo catalogo sarà una risorsa preziosa per i medici e i ricercatori che lavorano nella modellazione delle malattie, nella terapia genica e nell'oncologia", aggiunge il coautore Philipp Kanis.
Scoperti nuovi attori nella regolazione della riparazione del DNA
Il team ha trovato diversi farmaci in grado di influenzare le principali vie di riparazione. Utilizzando i dati dello screening, hanno esplorato ulteriormente i bersagli farmacologici precedentemente non riconosciuti che influenzano maggiormente i risultati della riparazione. In particolare, hanno scoperto nuovi ruoli nella riparazione del DNA per due proteine non precedentemente associate all'editing del genoma. Queste proteine sono il recettore degli estrogeni 2 (ESR2) e l'aldeide ossidasi 1 (AOX1). L'inibizione mirata di ESR2 può aumentare l'efficienza di modifiche precise fino a quattro volte, mentre i farmaci che inibiscono AOX1 possono essere usati per uccidere le cellule tumorali in coltura, che mancano di una via di riparazione - una condizione che si applica a molte cellule tumorali. "Il nostro studio identifica diversi farmaci approvati come candidati promettenti per il trattamento dei tumori con carenze di riparazione del DNA, offrendo potenziali opzioni oltre alle terapie attuali", afferma Stephan Riesenberg, ricercatore senior del progetto. "Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare se i nostri risultati ottenuti da esperimenti con cellule in coltura si traducono effettivamente in un uso medico nel mondo reale".
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