Les médicaments courants peuvent influencer les résultats de la thérapie CRISPR et le traitement de précision du cancer
L'atlas des médicaments à grande échelle révèle de nouveaux modulateurs de l'édition du génome et des stratégies thérapeutiques potentielles pour les cancers déficients en réparation de l'ADN
Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive de Leipzig ont analysé l'impact de plus de 2 000 médicaments approuvés en clinique sur la réparation de l'ADN et les résultats de l'édition du génome par CRISPR. Ils ont trouvé des composés qui peuvent être utilisés pour améliorer l'édition du génome, des molécules qui tuent sélectivement les cellules cancéreuses cultivées, et ont identifié de nouveaux rôles dans la réparation de l'ADN pour deux protéines.
Les cassures double brin de l'ADN sont des lésions cruciales du génome qui peuvent être réparées de plusieurs manières. Certains processus de réparation agissent rapidement et introduisent des mutations supplémentaires sur le site de la lésion, tandis que d'autres prennent plus de temps mais permettent une correction précise. Ces voies peuvent être exploitées dans l'édition du génome pour introduire des mutations dans les cellules humaines. Il s'agit de couper l'ADN à un endroit précis du génome à l'aide de ciseaux génétiques CRISPR-Cas programmables. La rupture qui en résulte doit être réparée par les cellules pour qu'elles puissent survivre, et les chercheurs peuvent fournir un modèle d'ADN portant la mutation souhaitée. L'efficacité avec laquelle cette mutation est incorporée dépend largement de l'activité de la voie de réparation, ce qui nécessite des outils pour inhiber les voies concurrentes afin d'augmenter l'efficacité du résultat souhaité.
Une équipe de scientifiques de l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive a étudié les effets des médicaments approuvés par la FDA sur la sélection des voies de réparation de l'ADN. "Comprendre comment les médicaments courants interagissent avec les traitements basés sur CRISPR sera de plus en plus important au fur et à mesure que ces thérapies seront utilisées dans le monde clinique réel", déclare Dominik Macak, l'un des principaux auteurs de l'étude. La première thérapie génique CRISPR ayant été approuvée aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l'Union européenne fin 2023, les patients recevant de tels traitements peuvent également prendre des médicaments courants pour traiter des infections ou des maladies chroniques. Certains de ces médicaments courants peuvent influencer des processus cellulaires tels que la réparation de l'ADN, ce qui peut, à son tour, affecter l'efficacité ou la sécurité d'une thérapie.
Plus de 2 000 produits pharmaceutiques testés
Les scientifiques ont créé un atlas complet montrant comment les médicaments approuvés en clinique affectent la façon dont les cellules humaines réparent l'ADN endommagé. Ils ont testé plus de 7 000 conditions médicamenteuses pour déterminer comment chaque composé modifie le choix de la réparation de l'ADN après une coupure CRISPR ciblée. "Nous pensons que ce catalogue constituera une ressource précieuse pour les cliniciens et les chercheurs qui travaillent sur la modélisation des maladies, la thérapie génique et l'oncologie", ajoute Philipp Kanis, coauteur principal de l'étude.
Découverte de nouveaux acteurs dans la régulation de la réparation de l'ADN
L'équipe a découvert plusieurs produits pharmaceutiques susceptibles d'influencer les principales voies de réparation. À l'aide des données de criblage, ils ont exploré plus avant des cibles médicamenteuses précédemment méconnues qui influencent le plus fortement les résultats de la réparation. Ils ont notamment découvert de nouveaux rôles dans la réparation de l'ADN pour deux protéines qui n'avaient jamais été associées à l'édition du génome. Ces protéines sont le récepteur d'œstrogène 2 (ESR2) et l'aldéhyde oxydase 1 (AOX1). L'inhibition ciblée d'ESR2 peut multiplier par quatre l'efficacité d'une édition précise, tandis que les médicaments qui inhibent AOX1 peuvent être utilisés pour tuer les cellules cancéreuses cultivées, qui ne disposent pas d'une voie de réparation - une condition qui s'applique à de nombreuses cellules cancéreuses. "Notre étude identifie plusieurs médicaments approuvés comme des candidats prometteurs pour le traitement des cancers présentant des déficiences dans la réparation de l'ADN, offrant ainsi des options potentielles au-delà des thérapies actuelles", déclare Stephan Riesenberg, chercheur principal du projet. "Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider si nos résultats obtenus à partir d'expériences sur des cellules cultivées se traduiraient réellement par une utilisation médicale dans le monde réel."
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