La défaillance d'une seule enzyme est à l'origine de la perte de neurones dans la démence
Des chercheurs du Helmholtz Munich, de l'université technique de Munich et de l'hôpital universitaire LMU de Munich ont découvert un mécanisme de protection des cellules nerveuses contre la mort cellulaire prématurée, connu sous le nom de ferroptose. L'étude fournit la première preuve moléculaire que la ferroptose peut conduire à la neurodégénérescence dans le cerveau humain. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour le développement de thérapies futures, en particulier pour la démence infantile sévère à début précoce.
L'enzyme qui protège les cellules nerveuses
Pourquoi les neurones meurent-ils dans la démence et peut-on ralentir ce processus ? Une équipe internationale dirigée par le professeur Marcus Conrad, directeur de l'Institut du métabolisme et de la mort cellulaire à Helmholtz Munich et titulaire de la chaire de biologie redox translationnelle à l'Université technique de Munich (TUM), décrit maintenant dans Cell comment les neurones se protègent contre la mort cellulaire ferroptotique.
Au cœur de ce mécanisme de défense se trouve la glutathion peroxydase 4 (GPX4), une sélénozyme. Une simple mutation du gène codant pour la GPX4 peut perturber un élément crucial, jusqu'alors inconnu, de la fonction de l'enzyme. Chez les enfants concernés, cette mutation entraîne une démence précoce sévère. Lorsqu'il est pleinement fonctionnel, le GPX4 insère une courte boucle protéique - une sorte de "nageoire" - dans la face interne de la membrane cellulaire des neurones, ce qui permet à l'enzyme de neutraliser les substances nocives connues sous le nom de peroxydes lipidiques.
Surfer le long de la membrane cellulaire
"GPX4 est un peu comme une planche de surf", explique M. Conrad. "Avec son aileron immergé dans la membrane cellulaire, il glisse le long de la surface interne et détoxifie rapidement les peroxydes lipidiques au fur et à mesure qu'il avance. Une mutation ponctuelle trouvée chez les enfants atteints de démence précoce altère cette boucle protéique en forme d'aileron : l'enzyme ne peut plus s'insérer correctement dans la membrane pour remplir sa fonction de protection de la cellule. Les peroxydes lipidiques sont alors libres d'endommager la membrane, ce qui déclenche la ferroptose et la rupture de la cellule, et les neurones meurent.
L'étude a débuté avec trois enfants américains souffrant d'une forme extrêmement rare de démence infantile précoce. Tous trois sont porteurs de la même modification du gène GPX4, connue sous le nom de mutation R152H. En utilisant des échantillons de cellules d'un enfant atteint, les chercheurs ont pu étudier plus en détail les effets de la mutation et ont reprogrammé les cellules pour les ramener à un état similaire à celui des cellules souches. À partir de ces cellules souches reprogrammées, ils ont ensuite généré des neurones corticaux et des structures tissulaires tridimensionnelles ressemblant à des tissus cérébraux précoces, appelés organoïdes cérébraux.
Des preuves en laboratoire confirment : Sans GPX4 fonctionnel, la démence se développe
Pour comprendre ce qui se passe au niveau de l'organisme entier, l'équipe a ensuite introduit la mutation R152H dans un modèle de souris, altérant ainsi spécifiquement l'enzyme GPX4 dans différents types de cellules nerveuses. En raison de l'altération de la fonction de GPX4, les animaux ont progressivement développé de graves déficits moteurs, avec des neurones mourants dans le cortex cérébral et le cervelet, et des réponses neuroinflammatoires prononcées dans le cerveau - un schéma qui reflète étroitement les observations faites chez les enfants affectés et qui ressemble fortement aux profils des maladies neurodégénératives.
Parallèlement, les chercheurs ont analysé les protéines dont l'abondance change dans le modèle expérimental. Ils ont observé un schéma étonnamment similaire à celui observé chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer : de nombreuses protéines qui sont augmentées ou diminuées dans la maladie d'Alzheimer étaient également dérégulées chez les souris dépourvues de GPX4 fonctionnel. Cela suggère que le stress ferroptotique pourrait jouer un rôle non seulement dans cette maladie rare à début précoce, mais aussi dans des formes plus courantes de démence.
Une nouvelle vision des causes de la démence
"Nos données indiquent que la ferroptose peut être un élément moteur de la mort neuronale, et pas seulement un effet secondaire", déclare le Dr Svenja Lorenz, l'un des premiers auteurs de l'étude. "Jusqu'à présent, la recherche sur la démence s'est souvent concentrée sur les dépôts de protéines dans le cerveau, appelés plaques amyloïdes ß. Aujourd'hui, nous mettons davantage l'accent sur les lésions des membranes cellulaires qui déclenchent cette dégénérescence."
Les premières expériences montrent également que la mort cellulaire déclenchée par la perte de GPX4 peut être ralentie dans les cultures cellulaires et dans le modèle de souris en utilisant des composés qui inhibent spécifiquement la ferroptose. "Il s'agit d'une preuve de principe importante, mais il ne s'agit pas encore d'une thérapie", déclare le Dr Tobias Seibt, néphrologue à l'hôpital universitaire LMU de Munich et coauteur de l'étude. Le Dr Adam Wahida, également premier auteur de l'étude, ajoute : "À long terme, nous pouvons imaginer des stratégies génétiques ou moléculaires pour stabiliser ce système de protection. Pour l'instant, cependant, notre travail reste clairement dans le domaine de la recherche fondamentale."
La recherche fondamentale aide à comprendre les maladies à la racine
L'étude est le résultat d'un réseau de recherche qui s'est développé au fil des ans et qui rassemble la génétique, la biologie structurale, la recherche sur les cellules souches et les neurosciences, avec plusieurs dizaines de scientifiques répartis sur plusieurs sites dans le monde. "Il nous a fallu près de 14 ans pour établir un lien entre un petit élément structurel d'une seule enzyme, qui n'avait pas encore été identifié, et une maladie humaine grave", déclare Marcus Conrad. "Des projets comme celui-ci démontrent clairement pourquoi nous avons besoin d'un financement à long terme pour la recherche fondamentale et d'équipes multidisciplinaires internationales si nous voulons vraiment comprendre des maladies complexes telles que la démence et d'autres maladies neurodégénératives.
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