Descobriu-se que a falha de uma única enzima provoca a perda de neurónios na demência
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Investigadores da Helmholtz Munich, da Universidade Técnica de Munique e do Hospital Universitário LMU de Munique descobriram um mecanismo que protege as células nervosas da morte celular prematura, conhecido como ferroptose. O estudo fornece a primeira prova molecular de que a ferroptose pode conduzir à neurodegeneração no cérebro humano. Estas descobertas abrem novos caminhos para o desenvolvimento de futuras terapias - particularmente para a demência infantil grave de início precoce.
A enzima que protege as células nervosas
Porque é que os neurónios morrem na demência - e pode este processo ser retardado? Uma equipa internacional liderada pelo Prof. Marcus Conrad, Diretor do Instituto de Metabolismo e Morte Celular da Helmholtz Munich e Presidente da Translational Redox Biology da Universidade Técnica de Munique (TUM), descreve agora na revista Cell como os neurónios se protegem contra a morte celular ferroptotica.
No centro deste mecanismo de defesa está a selenoenzima glutatião peroxidase 4 (GPX4). Uma única mutação no gene que codifica a GPX4 pode perturbar uma componente crucial, anteriormente desconhecida, da função da enzima. Nas crianças afectadas, isto leva a demência grave de início precoce. Quando totalmente funcional, a GPX4 insere um pequeno laço proteico - uma espécie de "barbatana" - no interior da membrana celular neuronal, permitindo que a enzima neutralize substâncias nocivas conhecidas como peróxidos lipídicos.
Surfando ao longo da membrana celular
"A GPX4 é um pouco como uma prancha de surf", diz Conrad. "Com a sua barbatana imersa na membrana celular, cavalga ao longo da superfície interna e desintoxica rapidamente os peróxidos lipídicos à medida que avança." Uma mutação pontual encontrada em crianças com demência de início precoce altera este loop proteico semelhante a uma barbatana: a enzima já não consegue inserir-se na membrana de forma adequada para desempenhar a sua função de proteção celular. Os peróxidos lipídicos ficam então livres para danificar a membrana, desencadeando a ferroptose e a rutura celular, e os neurónios morrem.
O estudo começou com três crianças nos Estados Unidos que sofrem de uma forma extremamente rara de demência infantil precoce. As três são portadoras da mesma alteração no gene GPX4, conhecida como mutação R152H. Utilizando amostras de células de uma criança afetada, os investigadores puderam estudar mais pormenorizadamente os efeitos da mutação e reprogramaram as células para um estado semelhante ao das células estaminais. A partir destas células estaminais reprogramadas, geraram neurónios corticais e estruturas de tecido tridimensionais semelhantes ao tecido cerebral primitivo - os chamados organóides cerebrais.
Evidências laboratoriais confirmam: Sem a GPX4 funcional, a demência desenvolve-se
Para compreender o que acontece a nível de todo o organismo, a equipa introduziu a mutação R152H num modelo de rato, alterando assim especificamente a enzima GPX4 em diferentes tipos de células nervosas. Como resultado da função deficiente da GPX4, os animais desenvolveram gradualmente défices motores graves, com neurónios moribundos no córtex cerebral e no cerebelo, e respostas neuroinflamatórias pronunciadas no cérebro - um padrão que espelha de perto as observações nas crianças afectadas e se assemelha fortemente aos perfis das doenças neurodegenerativas.
Paralelamente, os investigadores analisaram quais as proteínas que se alteram em abundância no modelo experimental. Observaram um padrão muito semelhante ao observado nos doentes com doença de Alzheimer: numerosas proteínas que aumentam ou diminuem na doença de Alzheimer estavam igualmente desreguladas nos ratinhos sem GPX4 funcional. Isto sugere que o stress ferroptotico pode desempenhar um papel não só nesta doença rara de início precoce, mas potencialmente também em formas mais comuns de demência.
Uma nova visão sobre as causas da demência
"Os nossos dados indicam que a ferroptose pode ser a força motriz da morte neuronal - e não apenas um efeito secundário", afirma a Dra. Svenja Lorenz, uma das primeiras autoras do estudo. "Até agora, a investigação sobre a demência tem-se centrado frequentemente nos depósitos de proteínas no cérebro, as chamadas placas amilóides ß. Estamos agora a dar mais ênfase aos danos nas membranas celulares que desencadeiam esta degeneração".
As primeiras experiências mostram também que a morte celular desencadeada pela perda de GPX4 pode ser retardada em culturas de células e no modelo do rato utilizando compostos que inibem especificamente a ferroptose. "Esta é uma importante prova de princípio, mas ainda não é uma terapia", afirma o Dr. Tobias Seibt, nefrologista do Hospital Universitário LMU de Munique e coautor do primeiro estudo. O Dr. Adam Wahida, também primeiro autor do estudo, acrescenta: "A longo prazo, podemos imaginar estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar este sistema de proteção. No entanto, por enquanto, o nosso trabalho permanece claramente no domínio da investigação fundamental".
A investigação fundamental ajuda a compreender as doenças na sua origem
O estudo é o resultado de uma rede de investigação que cresceu ao longo de muitos anos, reunindo genética, biologia estrutural, investigação em células estaminais e neurociência, com várias dezenas de cientistas em vários locais do mundo. "Demorámos quase 14 anos a associar um pequeno elemento estrutural ainda não reconhecido de uma única enzima a uma doença humana grave", afirma Marcus Conrad. "Projectos como este demonstram claramente porque é que precisamos de financiamento a longo prazo para a investigação fundamental e para equipas multidisciplinares internacionais se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas como a demência e outras doenças neurodegenerativas."
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