Si è scoperto che il fallimento di un singolo enzima determina la perdita di neuroni nella demenza
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I ricercatori della Helmholtz di Monaco, dell'Università Tecnica di Monaco e dell'Ospedale Universitario LMU di Monaco hanno scoperto un meccanismo che protegge le cellule nervose dalla morte cellulare prematura, noto come ferroptosi. Lo studio fornisce la prima prova molecolare che la ferroptosi può guidare la neurodegenerazione nel cervello umano. Questi risultati aprono nuove strade per lo sviluppo di terapie future, in particolare per la demenza infantile grave ad esordio precoce.
L'enzima che protegge le cellule nervose
Perché i neuroni muoiono nella demenza e questo processo può essere rallentato? Un team internazionale guidato dal Prof. Marcus Conrad, Direttore dell'Istituto di Metabolismo e Morte Cellulare di Helmholtz Monaco e Cattedra di Biologia Traslazionale Redox presso l'Università Tecnica di Monaco (TUM), descrive ora su Cell come i neuroni si proteggono dalla morte cellulare ferroptotica.
Il fulcro di questo meccanismo di difesa è il selenoenzima glutatione perossidasi 4 (GPX4). Una singola mutazione nel gene che codifica la GPX4 può interrompere una componente cruciale, precedentemente sconosciuta, della funzione dell'enzima. Nei bambini colpiti, questo porta a una grave demenza precoce. Quando è perfettamente funzionante, la GPX4 inserisce un breve anello proteico - una sorta di "pinna" - nella parte interna della membrana cellulare neuronale, consentendo all'enzima di neutralizzare le sostanze nocive note come perossidi lipidici.
Navigare lungo la membrana cellulare
"La GPX4 è un po' come una tavola da surf", spiega Conrad. "Con la pinna immersa nella membrana cellulare, cavalca la superficie interna e disintossica rapidamente i perossidi lipidici". Una singola mutazione puntiforme, riscontrata nei bambini affetti da demenza precoce, altera questo anello proteico simile a una pinna: l'enzima non riesce più a inserirsi correttamente nella membrana per svolgere la sua funzione di protezione cellulare. I perossidi lipidici sono quindi liberi di danneggiare la membrana, innescando la ferroptosi e la rottura delle cellule, con conseguente morte dei neuroni.
Lo studio è partito da tre bambini statunitensi affetti da una forma estremamente rara di demenza infantile precoce. Tutti e tre sono portatori della stessa alterazione del gene GPX4, nota come mutazione R152H. Utilizzando campioni di cellule di un bambino affetto, i ricercatori hanno potuto studiare gli effetti della mutazione in modo più dettagliato e hanno riprogrammato le cellule in uno stato simile a quello delle cellule staminali. Da queste cellule staminali riprogrammate, hanno poi generato neuroni corticali e strutture di tessuto tridimensionali che assomigliano ai primi tessuti cerebrali - i cosiddetti organoidi cerebrali.
Prove di laboratorio confermano: Senza GPX4 funzionale, si sviluppa la demenza
Per capire cosa succede a livello dell'intero organismo, il team ha poi introdotto la mutazione R152H in un modello murino, alterando così in modo specifico l'enzima GPX4 in diversi tipi di cellule nervose. Come risultato della funzione compromessa della GPX4, gli animali hanno gradualmente sviluppato gravi deficit motori, con morte dei neuroni nella corteccia cerebrale e nel cervelletto e pronunciate risposte neuroinfiammatorie nel cervello - un modello che rispecchia da vicino le osservazioni nei bambini colpiti e che assomiglia fortemente ai profili delle malattie neurodegenerative.
Parallelamente, i ricercatori hanno analizzato quali proteine cambiano in abbondanza nel modello sperimentale. Hanno osservato uno schema sorprendentemente simile a quello osservato nei pazienti con il morbo di Alzheimer: numerose proteine che sono aumentate o diminuite nel morbo di Alzheimer erano ugualmente disregolate nei topi privi di GPX4 funzionale. Ciò suggerisce che lo stress ferroptotico può avere un ruolo non solo in questo raro disturbo ad insorgenza precoce, ma potenzialmente anche in forme di demenza più comuni.
Una nuova visione delle cause della demenza
"I nostri dati indicano che la ferroptosi può essere una forza trainante della morte neuronale, non solo un effetto collaterale", afferma la dottoressa Svenja Lorenz, uno dei primi autori dello studio. "Finora, la ricerca sulla demenza si è spesso concentrata sui depositi di proteine nel cervello, le cosiddette placche di amiloide ß. Ora stiamo ponendo maggiore enfasi sui danni alle membrane cellulari che mettono in moto la degenerazione".
Gli esperimenti iniziali mostrano anche che la morte cellulare innescata dalla perdita di GPX4 può essere rallentata nelle colture cellulari e nel modello murino utilizzando composti che inibiscono specificamente la ferroptosi. "Si tratta di un'importante prova di principio, ma non è ancora una terapia", afferma il Dr. Tobias Seibt, nefrologo presso l'Ospedale Universitario LMU di Monaco e co-autore. Il Dr. Adam Wahida, anch'egli primo autore dello studio, aggiunge: "A lungo termine, possiamo immaginare strategie genetiche o molecolari per stabilizzare questo sistema protettivo. Per ora, tuttavia, il nostro lavoro rimane chiaramente nel campo della ricerca di base".
La ricerca di base aiuta a capire le malattie alle loro radici
Lo studio è il risultato di una rete di ricerca che si è sviluppata nel corso di molti anni, riunendo genetica, biologia strutturale, ricerca sulle cellule staminali e neuroscienze, con diverse decine di scienziati in varie sedi in tutto il mondo. "Ci sono voluti quasi 14 anni per collegare un piccolo elemento strutturale non ancora riconosciuto di un singolo enzima a una grave malattia umana", afferma Marcus Conrad. "Progetti come questo dimostrano chiaramente perché abbiamo bisogno di finanziamenti a lungo termine per la ricerca di base e di team multidisciplinari internazionali se vogliamo comprendere veramente malattie complesse come la demenza e altre patologie neurodegenerative".
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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