Quattro sottotipi di cellule staminali leucemiche determinano il successo del trattamento
Le scoperte aprono nuove strade per superare le resistenze
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Gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e dell'HI-STEM Stem Cell Institute hanno decifrato un meccanismo chiave che contribuisce al fallimento del trattamento nella leucemia mieloide acuta (AML). Hanno dimostrato che non esiste solo uno, ma quattro diversi sottotipi di cellule staminali leucemiche. Questa diversità potrebbe spiegare perché uno dei farmaci più importanti per la LMA non funziona a sufficienza in alcuni pazienti o perde la sua efficacia nel tempo, provocando il ritorno della leucemia. Questa scoperta getta importanti basi per strategie terapeutiche più precise e di successo a lungo termine, in grado di superare in modo specifico i meccanismi di resistenza.
Mieloblasti agranulari in uno striscio di midollo osseo di un paziente con AML-M1 che mostra variazioni di dimensioni, quantità di citoplasma e grado di basofilia citoplasmatica. (Macchia di Wright-Giemsa)
La leucemia mieloide acuta (AML) è una forma aggressiva di cancro del sangue che colpisce principalmente le persone anziane e ha spesso una prognosi infausta nonostante il miglioramento delle terapie. Negli ultimi anni, il farmaco mirato venetoclax ha migliorato significativamente il trattamento. In combinazione con altri farmaci, venetoclax mostra spesso un buon successo terapeutico nell'AML e in futuro sostituirà, almeno in parte, la chemioterapia altamente aggressiva. Tuttavia, la LMA ritorna in quasi tutti i pazienti, di solito perché singole cellule staminali del cancro diventano resistenti al farmaco.
In un recente studio, i ricercatori guidati da Andreas Trumpp presso HI-STEM e il DKFZ si sono concentrati sulle cellule staminali della LAM. Queste rare cellule sono considerate la "radice" della malattia: possono auto-rinnovarsi all'infinito e sono responsabili della resistenza ai trattamenti e delle ricadute. Gli scienziati hanno esaminato campioni di oltre 150 pazienti affetti da AML e hanno dimostrato che non esiste un solo tipo di queste cellule staminali, ma almeno quattro sottotipi distinti. Esse si differenziano per lo stadio di sviluppo delle cellule sanguigne sane a cui assomigliano, ed è proprio questo che determina la loro risposta alla terapia con venetoclax.
Le cellule staminali eludono gli effetti del farmaco
Il venetoclax blocca l'attività della proteina BCL-2, che garantisce la sopravvivenza delle cellule leucemiche. Questo blocco farmacologico innesca la morte cellulare programmata (apoptosi) nelle cellule del cancro del sangue. Una scoperta fondamentale: l'efficacia del farmaco dipende fortemente dai meccanismi di sopravvivenza su cui si basano le cellule staminali leucemiche. Mentre alcuni tipi di cellule staminali sono particolarmente dipendenti dalla proteina bersaglio del farmaco, l'inibitore dell'apoptosi BCL-2, altri utilizzano strategie di sopravvivenza alternative per proteggersi. Particolarmente problematica è la capacità delle cellule tumorali di alterare il proprio stato. Sotto la pressione della terapia, possono "riprogrammarsi" e passare a uno stato di resistenza.
I ricercatori hanno osservato che molte cellule leucemiche passano a un tipo di cellula meno sensibile al venetoclax durante il trattamento. Queste cellule passano poi a una proteina correlata (BCL-xL) per garantire la sopravvivenza, eludendo così gli effetti del venetoclax.
I sottotipi di cellule staminali rispondono a farmaci diversi
La buona notizia: Lo studio identifica anche modi concreti per superare la resistenza a venetoclax, ad esempio combinando venetoclax con un inibitore di BCL-xL. A seconda del sottotipo di cellule staminali leucemiche, le cellule tumorali rispondono a farmaci diversi. Pertanto, alcuni tipi di cellule resistenti potrebbero essere trattati in modo specifico con farmaci che bloccano con precisione i rispettivi meccanismi di sopravvivenza. Nei topi trapiantati con cellule leucemiche dei rispettivi pazienti, i ricercatori hanno potuto dimostrare che queste terapie combinate sono significativamente più efficaci dei precedenti trattamenti standard.
I biomarcatori definiscono i sottotipi di cellule staminali
Un'altra importante scoperta dell'attuale studio è che i diversi tipi di cellule possono essere identificati grazie a specifici biomarcatori. "Ciò significa che in futuro sarà possibile determinare, al momento della diagnosi, quale paziente trarrà i maggiori benefici da una determinata terapia. Il trattamento diventerebbe così più individualizzato, mirato e potenzialmente efficace", spiega Alexander Waclawiczek, primo autore dello studio.
"I risultati dovrebbero aiutare ad allineare la terapia della LMA in futuro più strettamente alle caratteristiche biologiche dei singoli casi di LMA e, in particolare, alle loro cellule staminali leucemiche, piuttosto che trattare tutti i pazienti secondo un protocollo simile", afferma il responsabile dello studio Andreas Trumpp, aggiungendo: "Testare questa nuova strategia di trattamento in uno studio clinico con pazienti affetti da LMA sarebbe ora il prossimo passo".
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