La scoperta di una nuova vulnerabilità nel linfoma aggressivo potrebbe cambiare la terapia futura
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I ricercatori hanno scoperto che una proteina chiave, cFLIP, è essenziale per regolare la morte cellulare programmata nelle cellule di linfoma. Questa scoperta fornisce indicazioni sui meccanismi di elusione della morte cellulare di questo tumore e potrebbe aprire nuove strade terapeutiche per i pazienti che non rispondono alle terapie / pubblicazione su "Blood"
Un team di ricerca del Centro di Medicina Molecolare di Colonia (CMMC) dell'Università di Colonia ha scoperto che la proteina cFLIP può essere usata per superare le difese del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) contro la morte cellulare programmata. Queste difese spesso rendono inefficaci i trattamenti perché permettono alle cellule tumorali di sopravvivere. I risultati sono particolarmente rilevanti per l'ABC-DLBCL, un sottotipo specifico di tumore del sangue che ha una prognosi e una sopravvivenza sfavorevoli per i pazienti. Il nuovo studio è stato pubblicato sulla rivista Blood con il titolo "Expression of cFLIP in B cells is essential for diffuse large B cell lymphoma pathogenesis".
Il DLBCL è il tipo più comune di linfoma non-Hodgkin, un tumore che si sviluppa dai globuli bianchi chiamati linfociti. L'attuale immunochemioterapia di prima linea, che combina l'anticorpo rituximab con agenti chemioterapici, guarisce circa il 60% dei pazienti. Nonostante questo importante risultato, circa il 50% dei pazienti trattati ha una ricaduta o non risponde al trattamento, rendendo rischiosi e impegnativi ulteriori tentativi di terapia.
Ciò crea un'urgente necessità di trovare terapie alternative determinando le vulnerabilità delle cellule di DLBCL. L'individuazione di tali vulnerabilità è complicata dal fatto che il DLBCL è altamente eterogeneo e le cellule DLBCL eludono la morte cellulare programmata (apoptosi) sovraesprimendo un fattore anti-apoptosi chiamato BCL2. In questo modo, queste cellule di linfoma ottengono un vantaggio di sopravvivenza che consente loro di proliferare indefinitamente e formare tumori, con conseguenze dannose per la salute e la sopravvivenza dei pazienti. Pertanto, è fondamentale comprendere i meccanismi che controllano la morte cellulare nelle cellule di linfoma e trovare il modo di superare il blocco dell'apoptosi imposto dalla sovraespressione di BCL2 per riattivare la morte cellulare.
La proteina BCL2 controlla strettamente un braccio delle vie di morte cellulare chiamato apoptosi intrinseca. Tuttavia, le cellule possono morire anche attraverso un'altra via chiamata apoptosi estrinseca, strettamente controllata dalla proteina cFLIP. Il team di ricerca guidato dal dottor Alessandro Annibaldi del CMMC ha scoperto che, oltre a BLC2, le cellule DLBCL sovraesprimono anche cFLIP. In questo modo, sono in grado di bloccare sia il braccio apoptotico intrinseco che quello estrinseco e diventano molto resistenti alla morte.
"Le cellule DLBCL costruiscono blocchi stradali per interrompere le vie intrinseche ed estrinseche della morte cellulare per cercare di raggiungere l'immortalità e ottenere un vantaggio di sopravvivenza rispetto alle cellule normali. Il nostro obiettivo è stato quello di identificare e poi rimuovere il blocco sulla via estrinseca dell'apoptosi, per riprogrammare il destino di queste cellule e spingerle a percorrere la via che alla fine le porta alla morte. L'esistenza di questo blocco stradale è stata ipotizzata per molti anni, ma il nostro gruppo è stato il primo a trovarlo e a comprenderne la rilevanza clinica", afferma Alessandro Annibaldi.
Il gruppo di ricerca ha utilizzato tecniche di biologia cellulare e molecolare all'avanguardia e un modello murino preclinico di DLBCL. Hanno scoperto che il bersaglio cFLIP può annullare il blocco dell'apoptosi mediato dalla sovraespressione di BCL2 e riattivare la morte cellulare nelle cellule di linfoma. Il loro studio rivela che cFLIP è sovraespresso specificamente nel sottotipo ABC-DLBCL e che la sua delezione genetica impedisce lo sviluppo del linfoma risensibilizzando le cellule del linfoma ai segnali di morte.
Questa ricerca fornisce la prova di principio che la via dell'apoptosi estrinseca può essere sfruttata per superare la resistenza delle cellule DLBCL all'apoptosi guidata dalla sovraespressione di BCL2 e dal blocco dell'apoptosi intrinseca. Questo studio fornisce quindi il razionale per lo sviluppo di farmaci che hanno come bersaglio cFLIP. Tali farmaci, da soli o in combinazione con altri, sarebbero in grado di uccidere le cellule ABC-DLBCL, indipendentemente dalle mutazioni che presentano, purché esprimano cFLIP.
In prospettiva, i ricercatori sono fiduciosi che lo sviluppo di molecole inibitorie specifiche per cFLIP e la loro validazione in modelli preclinici di DLBCL forniranno maggiori indicazioni sul potenziale traslazionale di questa scoperta. "Puntare su cFLIP in combinazione con le terapie esistenti rappresenta un'opzione valida da esplorare per i pazienti che non rispondono al trattamento standard del DLBCL", afferma Kristie Bariboloka, la ricercatrice che ha guidato il lavoro di ricerca del laboratorio.
Questo lavoro è stato condotto nell'ambito del Centro di Ricerca Collaborativo (CRC) 1530 "Elucidation and targeting of pathogenic mechanisms in B cell malignancies", finanziato dalla German Research Foundation (DFG). L'ampio sostegno del CRC e dei gruppi di ricerca associati è stato decisivo per la realizzazione di questo lavoro.
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