Una SAGA di instabilità: senza un'impalcatura, un fattore chiave della leucemia infantile va in pezzi
L'attacco indiretto alla proteina leucemica arresta la crescita delle cellule tumorali
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I ricercatori del gruppo Seruggia del St. Anna Children's Cancer Research Institute (CCRI) e del CeMM Research Center for Molecular Medicine hanno scoperto un nuovo modo di combattere le cellule della leucemia mieloide acuta (AML) nei bambini: Invece di colpire direttamente la proteina KAT2A, che provoca il cancro e che può essere compensata da un'altra strettamente correlata, gli scienziati hanno destabilizzato la sua impalcatura nel cosiddetto complesso SAGA. Questo approccio indiretto provoca la rottura di KAT2A, arrestando la proliferazione delle cellule AML. Pubblicato su Nature Communications, questo approccio potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti per i bambini affetti da leucemia.
La leucemia mieloide acuta, o AML, è uno dei tumori del sangue pediatrici più aggressivi. La sopravvivenza è migliorata notevolmente negli ultimi decenni, ma le ricadute rimangono una sfida fondamentale: la maggior parte di esse si verificano entro un anno dalla diagnosi e la sopravvivenza a lungo termine dopo la ricaduta è ancora scarsa. Ciò ha intensificato la ricerca di nuove terapie che non si limitino ad attaccare frontalmente le cellule leucemiche, ma sfruttino le debolezze molecolari nascoste da cui dipendono.
Le terapie in grado di regolare l'espressione genica nelle cellule tumorali hanno un grande potenziale terapeutico. Tuttavia, si tratta di una sfida perché i meccanismi di regolazione sono spesso ridondanti e possono adattarsi e compensare rapidamente per mantenere la sopravvivenza delle cellule.
KAT2A, un enzima che regola le regioni di controllo del DNA per promuovere l'attivazione dei geni, è stato a lungo considerato un punto debole nelle cellule di AML. Tuttavia, quando KAT2A viene eliminato, una proteina simile chiamata KAT2B può assumerne le funzioni, rendendo questa vulnerabilità sorprendentemente resistente. Per superare questa sfida, i ricercatori del laboratorio Seruggia hanno cercato di sviluppare meccanismi indiretti per affrontare KAT2A da un'angolazione diversa.
Un effetto domino molecolare
Per regolare l'espressione genica, KAT2A non lavora da solo. Fa parte di SAGA, un grande complesso composto da una ventina di proteine diverse con vari ruoli di regolazione genica. Alcune proteine agiscono direttamente sul DNA, mentre altre forniscono un supporto strutturale.
L'eliminazione di una di queste proteine impalcatura ha innescato un effetto domino che ha fatto crollare l'intero "complesso SAGA". Senza questo supporto, KAT2A non poteva più svolgere le sue funzioni, frenando di fatto la crescita delle cellule di AML". È importante notare che, poiché questo approccio prende di mira l'impalcatura SAGA piuttosto che la stessa KAT2A, la KAT2B non può compensare, poiché anch'essa richiede un complesso SAGA intatto. Questo workaround consente ai ricercatori di ridurre per la prima volta in modo efficace l'attività di KAT2A nelle cellule di AML.
Un approccio su due fronti per eliminare KAT2A
Sorprendentemente, la destabilizzazione del complesso SAGA non solo ha bloccato l'azione di KAT2A sul DNA. Senza la loro impalcatura, le proteine libere di KAT2A sono state rapidamente degradate dal sistema di controllo della qualità della cellula, che elimina le proteine non correttamente integrate nei complessi per prevenire i danni cellulari. In due modelli di cellule leucemiche, le proteine libere di KAT2A sono state eliminate entro 24 ore, riducendo ulteriormente la sua attività.
Questo studio dimostra che il bersaglio di complessi multiproteici, piuttosto che di singole proteine, potrebbe offrire una strategia promettente per la terapia della leucemia, spiega Davide Seruggia, autore corrispondente dello studio. "Il nostro approccio non solo illustra come le cellule eliminano normalmente la forma solitaria di KAT2A, ma suggerisce anche altri componenti del complesso SAGA come potenziali bersagli della terapia in diversi tipi di leucemia. Inoltre, il bersaglio di proteine strutturali critiche in altri complessi proteici potrebbe avere effetti simili e potrebbe aiutare a sviluppare nuovi approcci terapeutici per diversi tipi di cancro".
Questi risultati evidenziano il potenziale terapeutico di questo approccio indiretto: Il collasso delle impalcature proteiche chiave può mettere a nudo le vulnerabilità del cancro e potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti per la leucemia pediatrica.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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