Une SAGA d'instabilité : sans échafaudage, un moteur clé de la leucémie infantile s'effondre
Une attaque indirecte contre la protéine de la leucémie stoppe la croissance des cellules cancéreuses
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Les chercheurs du groupe Seruggia de l'Institut de recherche sur le cancer de l'enfant St. Anna (CCRI St. Anna) et du Centre de recherche en médecine moléculaire CeMM ont découvert une nouvelle façon de s'attaquer aux cellules de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez l'enfant : Au lieu de cibler directement la protéine cancérigène KAT2A - qui peut être compensée par un homologue étroitement lié - les scientifiques ont déstabilisé son échafaudage dans ce que l'on appelle le complexe SAGA. Cette approche indirecte provoque l'effondrement de KAT2A, ce qui interrompt la prolifération des cellules de la LAM. Publiée dans Nature Communications, cette approche pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour les enfants atteints de leucémie.
La leucémie myéloïde aiguë, ou LMA, est l'un des cancers du sang pédiatriques les plus agressifs. La survie s'est nettement améliorée au cours des dernières décennies, mais les rechutes restent un défi majeur : la plupart surviennent dans l'année qui suit le diagnostic et la survie à long terme après une rechute reste médiocre. Cette situation a intensifié la recherche de nouvelles thérapies qui ne se contentent pas d'attaquer de front les cellules leucémiques, mais qui exploitent les faiblesses moléculaires cachées dont elles dépendent.
Les thérapies qui peuvent réguler l'expression des gènes dans les cellules cancéreuses offrent un grand potentiel de traitement. Toutefois, il s'agit d'un défi car les mécanismes de régulation sont souvent redondants et peuvent rapidement s'adapter et compenser pour maintenir la survie de la cellule.
L'enzyme KAT2A, qui régule les régions de contrôle de l'ADN pour favoriser l'activation des gènes, a longtemps été considérée comme un point faible dans les cellules de la LAM. Pourtant, lorsque KAT2A est éliminée, une protéine similaire appelée KAT2B peut reprendre ses fonctions, ce qui rend cette vulnérabilité étonnamment résistante. Pour relever ce défi, les chercheurs du laboratoire de Seruggia ont cherché à développer des mécanismes indirects pour s'attaquer à KAT2A sous un angle différent.
Un effet domino moléculaire
Pour réguler l'expression des gènes, KAT2A ne travaille pas seul. Il fait partie de SAGA, un vaste complexe composé d'une vingtaine de protéines différentes jouant divers rôles dans la régulation des gènes. Certaines protéines agissent directement sur l'ADN, tandis que d'autres lui apportent un soutien structurel.
L'élimination de l'une de ces protéines d'échafaudage a déclenché un effet domino qui a entraîné l'effondrement de l'ensemble du "complexe SAGA". Sans ce soutien, KAT2A ne pouvait plus remplir ses fonctions, freinant ainsi la croissance des cellules de la LAM. Il est important de noter que, comme cette approche cible l'échafaudage SAGA plutôt que le KAT2A lui-même, le KAT2B ne peut pas compenser, car il a également besoin d'un complexe SAGA intact. Cette solution de contournement permet pour la première fois aux chercheurs de réduire efficacement l'activité de KAT2A dans les cellules de la LAM.
Une double approche pour éliminer KAT2A
De manière surprenante, la déstabilisation du complexe SAGA n'a pas seulement empêché le KAT2A d'agir sur l'ADN. Sans leur échafaudage, les protéines KAT2A libres ont été rapidement dégradées par le système de contrôle de la qualité de la cellule, qui élimine les protéines qui ne sont pas correctement intégrées dans les complexes afin de prévenir les dommages cellulaires. Dans deux modèles cellulaires de leucémie, les protéines KAT2A libres ont été éliminées dans les 24 heures, ce qui a encore réduit son activité.
Cette étude démontre que le ciblage de complexes multiprotéiques, plutôt que de protéines individuelles, pourrait constituer une stratégie prometteuse pour le traitement de la leucémie, explique Davide Seruggia, auteur correspondant de l'étude. "Notre approche illustre non seulement comment les cellules éliminent normalement la forme solitaire de KAT2A, mais elle suggère également que d'autres composants du complexe SAGA sont des cibles thérapeutiques potentielles dans différents types de leucémie. En outre, le ciblage de protéines structurelles essentielles dans d'autres complexes protéiques pourrait avoir des effets similaires et contribuer à développer de nouvelles approches thérapeutiques pour différents types de cancer.
Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique de cette approche indirecte : L'effondrement d'échafaudages protéiques clés peut révéler les vulnérabilités du cancer et ouvrir la voie à de nouveaux traitements de la leucémie pédiatrique.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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