Une approche thérapeutique fondamentalement nouvelle de la mucoviscidose : un nanocorps répare un défaut cellulaire
FMP et Charité développent le premier anticorps fonctionnel perméable aux cellules
Annonces
Un minuscule composant d'anticorps pourrait transformer radicalement le traitement de la mucoviscidose : Pour la première fois, des chercheurs ont réussi à mettre au point un nanocorps qui pénètre directement dans les cellules humaines et peut réparer le canal chlorure le plus souvent affecté par la mucoviscidose. Cette approche thérapeutique innovante a été développée en collaboration par des équipes du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) et de la Charité - Universitätsmedizin Berlin. Les premiers auteurs de l'étude, récemment publiée dans la revue Nature Chemical Biology, sont Luise Franz (FMP) et Tihomir Rubil (Charité).
Le nanocorps perméable aux cellules (vert) se lie au canal CFTR-chlorure défectueux (simulation structurelle).
© FMP/Barth van Rossum
Le tableau clinique de la mucoviscidose - également connue sous le nom de CF - est causé par des défauts génétiques dans le canal CFTR. Ce canal régule le transport de l'eau et du sel dans la muqueuse pulmonaire et assure la production d'un mucus suffisamment fluide.
Chez environ 90 % des patients atteints de mucoviscidose, une mutation connue sous le nom de F580del est présente dans le canal CFTR, ce qui signifie qu'un seul acide aminé manque à la position 508 de sa chaîne protéique. Cette mutation entraîne un repliement incorrect de la protéine CFTR et sa dégradation prématurée à l'intérieur de la cellule, au lieu qu'elle fonctionne comme un canal dans la membrane cellulaire des voies respiratoires. En conséquence, les patients ont un mucus épais dans les poumons et les agents pathogènes ne peuvent plus être éliminés efficacement. Il en résulte une infection chronique et une inflammation des voies respiratoires, qui entraînent une perte progressive de la fonction pulmonaire - dans le pire des cas, cela nécessite une transplantation pulmonaire.
Le professeur Marcus Mall, directeur du département de médecine respiratoire pédiatrique, d'immunologie et de médecine des soins intensifs à la Charité, a, avec son équipe, contribué de manière significative ces dernières années à l'amélioration notable du traitement de la mucoviscidose grâce à l'utilisation de trois médicaments à petites molécules (modulateurs de la CFTR) : Grâce à la trithérapie composée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor (ETI), la fonction du canal CFTR peut être augmentée jusqu'à environ 50 % du niveau normal. Cependant, l'inflammation chronique et l'infection des poumons persistent souvent, et il y a aussi des patients pour lesquels cette thérapie est inefficace ou qui ne la tolèrent pas.
Un anticorps comme aide à la réparation
Il pourrait y avoir d'autres options thérapeutiques pour ce groupe à l'avenir : L'équipe dirigée par le professeur de chimie Christian Hackenberger au Leibniz-FMP a mis au point en laboratoire une nouvelle molécule qui stabilise la CFTR mal repliée directement à l'intérieur de la cellule. Il s'agit d'un nanocorps, un composant d'anticorps minuscule mais stable qui peut se lier précisément à des surfaces définies de protéines. Il est chimiquement modifié par un "signal de transport", connu sous le nom de peptides pénétrant dans les cellules, qui l'aide à pénétrer directement dans les cellules de la muqueuse pulmonaire. Là, le nanocorps se lie à la protéine défectueuse du canal et l'aide à adopter la forme correcte.
Les chercheurs ont pu démontrer que le nanocorps restait lié au canal CFTR muté dans des cellules dérivées de patients atteints de mucoviscidose pendant au moins 24 heures. Il n'a pas endommagé les cellules au cours de ce processus. Des études fonctionnelles ont également confirmé que le canal corrigé transportait à nouveau le chlorure à travers la membrane cellulaire.
Combinaison d'une trithérapie et d'un nanocorps
En combinaison avec la trithérapie ETI établie, le nanocorps démontre un effet synergique prononcé dans ces cultures cellulaires : Alors que les agents ETI ont restauré la fonction du canal CFTR défectueux d'environ la moitié en moyenne, l'activité du canal a pu être augmentée à près de 90 % des niveaux normaux grâce à l'administration supplémentaire du nanocorps.
L'étude démontre donc que des nanocorps pénétrant dans les cellules et administrés de manière exogène peuvent stabiliser des protéines mal repliées et importantes pour la maladie à l'intérieur des cellules et restaurer leur fonction. "Outre la preuve préclinique du concept de réparation du canal CFTR, il s'agit du premier exemple d'un anticorps fonctionnel perméable aux cellules : Jusqu'à présent, les nanocorps perméables aux cellules étaient principalement utilisés pour visualiser des structures cibles intracellulaires ou pour tuer des cellules de manière ciblée", explique le professeur Christian Hackenberger.
"Comme les nanocorps se fixent directement dans la région de la mutation F508del, ils permettent un traitement encore plus ciblé du défaut de maturation des canaux CFTR", explique le professeur Marcus Mall. "Ce nouveau mécanisme d'action permet de corriger beaucoup mieux la fonction CFTR en combinaison avec les modulateurs CFTR existants. Nos résultats suggèrent que cette nouvelle approche pourrait même permettre une normalisation complète de la fonction CFTR. Il s'agirait d'une nouvelle avancée pour le traitement de la mucoviscidose".
Ces travaux ouvrent donc de nouvelles possibilités pour améliorer encore le traitement de la mucoviscidose, tout en jetant les bases d'applications thérapeutiques plus larges.
Perspectives au-delà de la mucoviscidose
Cependant, des questions clés doivent encore être résolues avant que l'approche puisse être appliquée cliniquement à la mucoviscidose, comme le développement d'une formulation appropriée pour l'inhalation et la garantie d'une pénétration efficace du mucus visqueux de la mucoviscidose. En outre, on ne sait toujours pas comment le nanocorps agit dans l'organisme et comment le système immunitaire réagit au traitement par nanocorps. Ces défis sont actuellement relevés par le Centre de recherche collaborative 1449 "Dynamic Hydrogels at Biointerfaces", dans le cadre duquel les résultats actuels ont également été générés.
L'approche de la thérapie intracellulaire par nanocorps pourrait également être utile, au-delà de la mucoviscidose, pour d'autres maladies génétiques rares dans lesquelles le mauvais repliement des protéines joue un rôle et pour lesquelles il existe actuellement peu de traitements efficaces.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Autres actualités du département science
