Uma abordagem terapêutica fundamentalmente nova para a fibrose quística: o nanocorpo repara o defeito celular
A FMP e a Charité desenvolvem o primeiro anticorpo funcional permeável às células
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Um componente minúsculo de um anticorpo poderá transformar radicalmente o tratamento da fibrose quística: Pela primeira vez, os investigadores conseguiram desenvolver um nanocorpo que penetra diretamente nas células humanas e pode reparar o canal de cloreto mais frequentemente afetado pela fibrose quística. A inovadora abordagem terapêutica foi desenvolvida em colaboração entre equipas do Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) e da Charité - Universitätsmedizin Berlin. Os primeiros autores do estudo, recentemente publicado na revista Nature Chemical Biology, são Luise Franz (FMP) e Tihomir Rubil (Charité).
Nanobody permeável às células (verde) liga-se ao canal de cloreto CFTR defeituoso (simulação estrutural).
© FMP/Barth van Rossum
O quadro clínico da fibrose quística - também conhecida por FC - é causado por defeitos genéticos no chamado canal CFTR. Este canal regula o transporte de água e sal na mucosa pulmonar e assegura a produção de muco suficientemente fluido.
Em cerca de 90 por cento dos doentes com fibrose quística, está presente no canal CFTR uma mutação conhecida como F580del, o que significa que falta um único aminoácido na posição 508 da sua cadeia proteica. Esta alteração faz com que a CFTR se dobre incorretamente e seja quebrada prematuramente no interior da célula, em vez de funcionar como um canal na membrana celular das vias respiratórias. Como resultado, os doentes têm muco espesso nos pulmões e os agentes patogénicos já não podem ser eliminados eficazmente. A consequência é a infeção crónica e a inflamação das vias respiratórias, o que leva a uma perda progressiva da função pulmonar - no pior dos casos, é necessário um transplante pulmonar.
O Professor Dr. Marcus Mall, Diretor do Departamento de Medicina Respiratória Pediátrica, Imunologia e Medicina de Cuidados Críticos da Charité, juntamente com a sua equipa, contribuiu significativamente, nos últimos anos, para melhorar significativamente o tratamento da fibrose quística através da terapia com três medicamentos de pequenas moléculas (moduladores CFTR): Com a ajuda da chamada terapia tripla composta por elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (ETI), a função do canal CFTR pode ser aumentada para cerca de 50 por cento do nível normal. No entanto, a inflamação crónica e a infeção dos pulmões persistem frequentemente, e há também doentes para os quais esta terapia é ineficaz ou que não a toleram.
Um anticorpo como auxiliar de reparação
No futuro, poderão existir opções de tratamento adicionais para este grupo: A equipa liderada pelo químico Professor Dr. Christian Hackenberger no Leibniz-FMP desenvolveu uma nova molécula em laboratório que estabiliza a CFTR mal dobrada diretamente no interior da célula. Trata-se de um nanocorpo - um componente de anticorpo minúsculo mas estável que pode ligar-se com precisão a superfícies definidas de proteínas. É quimicamente modificado com um "sinal de transporte", conhecido como péptidos de penetração celular, que o ajudam a penetrar diretamente nas células da mucosa do pulmão. Aí, o nanocorpo liga-se à proteína do canal defeituoso e ajuda-a a adotar a forma correta.
Os investigadores conseguiram demonstrar que o nanocorpo se manteve ligado ao canal CFTR mutado em células derivadas de doentes com fibrose quística durante pelo menos 24 horas. Não danificou as células durante este processo. Estudos funcionais também confirmaram que o canal corrigido voltou a transportar cloreto através da membrana celular.
Combinação de terapia tripla e nanocorpo
Em combinação com a terapia tripla ETI estabelecida, o nanocorpo demonstra um efeito sinérgico pronunciado nestas culturas de células: Enquanto os agentes ETI restauraram a função do canal CFTR defeituoso em cerca de metade, em média, a atividade do canal pode ser aumentada para quase 90% dos níveis normais através da administração adicional do nanocorpo.
O estudo demonstra, assim, que os nanocorpos de penetração celular administrados exogenamente podem estabilizar proteínas deformadas relevantes para a doença no interior das células e restaurar a sua função. "Para além da prova pré-clínica do conceito de reparação do canal CFTR, este é o primeiro exemplo de um anticorpo funcional permeável às células: Até à data, os nanocorpos permeáveis às células têm sido utilizados principalmente para visualizar estruturas-alvo intracelulares ou para matar células com objectivos específicos", afirma o Prof. Dr. Christian Hackenberger.
Dr. Christian Hackenberger. "Uma vez que os nanocorpos se ligam diretamente na região da mutação F508del, permitem um tratamento ainda mais direcionado do defeito de maturação dos canais CFTR", afirma o Prof. Dr. Marcus Mall. "Este novo mecanismo de ação permite que a função CFTR seja corrigida de forma significativamente melhor em combinação com os moduladores CFTR existentes. Os nossos resultados sugerem que esta nova abordagem pode mesmo permitir a normalização completa da função CFTR. Isto seria mais um avanço no tratamento da fibrose quística".
Assim, este trabalho abre novas possibilidades para melhorar ainda mais o tratamento da fibrose cística - ao mesmo tempo que estabelece as bases para aplicações terapêuticas mais alargadas.
Perspectivas para além da fibrose quística
No entanto, há ainda questões fundamentais a resolver antes de a abordagem poder ser aplicada clinicamente à fibrose quística, tais como o desenvolvimento de uma formulação adequada para inalação e a garantia de uma penetração eficaz no muco viscoso da FC. Além disso, ainda não é claro como o nanocorpo actua no organismo e como o sistema imunitário reage ao tratamento com nanocorpos. Estes desafios estão atualmente a ser abordados no âmbito do Centro de Investigação Colaborativa 1449 "Dynamic Hydrogels at Biointerfaces" (Hidrogéis dinâmicos em biointerfaces), no âmbito do qual foram também gerados os resultados actuais.
A abordagem da terapia intracelular com nanocorpos poderá também ser útil, para além da fibrose quística, para outras doenças genéticas raras em que a deformação das proteínas desempenha um papel importante e para as quais existem atualmente poucos tratamentos eficazes.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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