Un approccio terapeutico fondamentalmente nuovo alla fibrosi cistica: un nanocorpo ripara il difetto cellulare
FMP e Charité sviluppano il primo anticorpo funzionale permeabile alle cellule
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Un minuscolo componente anticorpale potrebbe trasformare radicalmente il trattamento della fibrosi cistica: Per la prima volta, i ricercatori sono riusciti a sviluppare un cosiddetto nano-corpo che penetra direttamente nelle cellule umane e può riparare il canale del cloruro più comunemente colpito dalla fibrosi cistica. L'innovativo approccio terapeutico è stato sviluppato in collaborazione tra i team del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) e della Charité - Universitätsmedizin Berlin. I primi autori dello studio, recentemente pubblicato sulla rivista Nature Chemical Biology, sono Luise Franz (FMP) e Tihomir Rubil (Charité).
Il nanobody permeabile alle cellule (verde) si lega al canale CFTR-cloruro difettoso (simulazione strutturale).
© FMP/Barth van Rossum
Il quadro clinico della fibrosi cistica, nota anche come FC, è causato da difetti genetici nel cosiddetto canale CFTR. Questo canale regola il trasporto di acqua e sale nella mucosa polmonare e assicura la produzione di muco sufficientemente fluido.
In circa il 90% dei pazienti affetti da fibrosi cistica, nel canale CFTR è presente una mutazione nota come F580del, ovvero un singolo amminoacido mancante nella posizione 508 della catena proteica. Questa mutazione fa sì che la CFTR si ripieghi in modo errato e venga scomposta prematuramente all'interno della cellula, anziché funzionare come canale nella membrana cellulare delle vie aeree. Di conseguenza, i pazienti hanno un muco denso nei polmoni e gli agenti patogeni non possono più essere eliminati in modo efficace. La conseguenza è un'infezione e un'infiammazione cronica delle vie aeree, che porta a una progressiva perdita di funzionalità polmonare; nel peggiore dei casi, si rende necessario un trapianto di polmone.
Il Professor Marcus Mall, Direttore del Dipartimento di Medicina Respiratoria Pediatrica, Immunologia e Medicina Critica della Charité, insieme alla sua équipe ha contribuito in modo significativo negli ultimi anni a migliorare sensibilmente il trattamento della fibrosi cistica attraverso la terapia con tre farmaci a piccole molecole (modulatori CFTR): Con l'aiuto della cosiddetta triplice terapia composta da elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (ETI), la funzione del canale CFTR può essere aumentata a circa il 50% del livello normale. Tuttavia, l'infiammazione cronica e l'infezione dei polmoni spesso persistono e ci sono anche pazienti per i quali questa terapia è inefficace o che non la tollerano.
Un anticorpo come aiuto alla riparazione
In futuro potrebbero esserci ulteriori opzioni terapeutiche per questo gruppo: Il team guidato dal chimico Dr. Christian Hackenberger del Leibniz-FMP ha sviluppato in laboratorio una nuova molecola che stabilizza la CFTR mal ripiegata direttamente all'interno della cellula. Si tratta di un nanocorpo, un componente anticorpale minuscolo ma stabile che può legarsi con precisione a superfici definite di proteine. Viene modificato chimicamente con un "segnale di trasporto", noto come peptidi di penetrazione cellulare, che lo aiuta a penetrare direttamente nelle cellule della mucosa polmonare. Lì, il nanocorpo si lega alla proteina canale difettosa e la aiuta ad assumere la forma corretta.
I ricercatori hanno potuto dimostrare che il nanocorpo è rimasto legato al canale CFTR mutato in cellule derivate da pazienti affetti da fibrosi cistica per almeno 24 ore. Nel corso del processo non ha danneggiato le cellule. Gli studi funzionali hanno inoltre confermato che il canale corretto trasportava nuovamente il cloruro attraverso la membrana cellulare.
Combinazione di tripla terapia e nanobody
In combinazione con la triplice terapia ETI, il nanobody ha dimostrato un effetto sinergico pronunciato in queste colture cellulari: Mentre gli agenti ETI hanno ripristinato la funzione del canale CFTR difettoso in media di circa la metà, l'attività del canale ha potuto essere aumentata a quasi il 90% dei livelli normali grazie alla somministrazione aggiuntiva del nanobody.
Lo studio dimostra quindi che i nano-corpi che penetrano nelle cellule, somministrati per via esogena, possono stabilizzare le proteine mal ripiegate rilevanti per la malattia all'interno delle cellule e ripristinarne la funzione. "Oltre alla prova preclinica del concetto di riparazione del canale CFTR, questo è il primo esempio di anticorpo funzionale permeabile alle cellule: Finora, i nanoanticorpi permeabili alle cellule sono stati utilizzati principalmente per visualizzare strutture bersaglio intracellulari o per uccidere le cellule in modo mirato", afferma il Prof. Dr. Christian Hackenberger.
"Poiché i nanocorpi si legano direttamente alla regione della mutazione F508del, consentono un trattamento ancora più mirato del difetto di maturazione dei canali CFTR", afferma il Prof. Dr. Marcus Mall. "Questo nuovo meccanismo d'azione consente di correggere la funzione CFTR in modo significativamente migliore in combinazione con i modulatori CFTR esistenti. I nostri risultati suggeriscono che questo nuovo approccio potrebbe addirittura consentire la completa normalizzazione della funzione CFTR. Si tratterebbe di un'altra svolta per il trattamento della fibrosi cistica".
Questo lavoro apre quindi nuove possibilità per migliorare ulteriormente il trattamento della fibrosi cistica, ponendo al contempo le basi per applicazioni terapeutiche più ampie.
Prospettive oltre la fibrosi cistica
Tuttavia, prima che l'approccio possa essere applicato clinicamente alla fibrosi cistica, devono ancora essere risolte alcune questioni chiave, come lo sviluppo di una formulazione adatta per l'inalazione e la garanzia di una penetrazione efficace nel muco viscoso della FC. Inoltre, non è ancora chiaro come il nano-corpo agisca all'interno dell'organismo e come il sistema immunitario reagisca al trattamento con il nano-corpo. Queste sfide sono attualmente affrontate nell'ambito del Centro di ricerca collaborativo 1449 "Dynamic Hydrogels at Biointerfaces", nel cui ambito sono stati generati anche i risultati attuali.
L'approccio della terapia intracellulare con nanoanticorpi potrebbe essere utile, oltre che per la fibrosi cistica, anche per altre malattie genetiche rare in cui il misfolding delle proteine svolge un ruolo importante e per le quali attualmente esistono pochi trattamenti efficaci.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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