Un enfoque terapéutico fundamentalmente nuevo para la fibrosis quística: un nanocuerpo repara un defecto celular
FMP y Charité desarrollan el primer anticuerpo funcional permeable a las células
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Un minúsculo anticuerpo podría transformar radicalmente el tratamiento de la fibrosis quística: Por primera vez, unos investigadores han logrado desarrollar un nanocuerpo que penetra directamente en las células humanas y puede reparar el canal de cloruro más comúnmente afectado en la fibrosis quística. Este innovador enfoque terapéutico se ha desarrollado en colaboración con equipos del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) y la Charité - Universitätsmedizin Berlin. Los primeros autores del estudio, publicado recientemente en la revista Nature Chemical Biology, son Luise Franz (FMP) y Tihomir Rubil (Charité).
Nanobody permeable a la célula (verde) se une al canal CFTR-cloruro defectuoso (simulación estructural).
© FMP/Barth van Rossum
El cuadro clínico de la fibrosis quística -también conocida como FQ- está causado por defectos genéticos en el llamado canal CFTR. Este canal regula el transporte de agua y sales en la mucosa pulmonar y garantiza la producción de un moco suficientemente fluido.
En aproximadamente el 90% de los pacientes con fibrosis quística, el canal CFTR presenta una mutación conocida como F580del, lo que significa que falta un aminoácido en la posición 508 de su cadena proteica. Este cambio hace que el CFTR se pliegue de forma incorrecta y se descomponga prematuramente en el interior de la célula, en lugar de funcionar como un canal en la membrana celular de las vías respiratorias. Como resultado, los pacientes tienen una mucosidad espesa en los pulmones y los patógenos ya no pueden eliminarse eficazmente. La consecuencia es la infección crónica y la inflamación de las vías respiratorias, que conducen a una pérdida progresiva de la función pulmonar, que en el peor de los casos requiere un trasplante de pulmón.
El Profesor Dr. Marcus Mall, Director del Departamento de Medicina Respiratoria Pediátrica, Inmunología y Medicina de Cuidados Críticos de Charité, ha contribuido notablemente en los últimos años, junto con su equipo, a mejorar notablemente el tratamiento de la fibrosis quística mediante la terapia con tres fármacos de molécula pequeña (moduladores de CFTR): Con la ayuda de la denominada terapia triple consistente en elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (ETI), la función del canal CFTR puede aumentarse hasta aproximadamente el 50 por ciento del nivel normal. Sin embargo, la inflamación crónica y la infección de los pulmones suelen persistir, y también hay pacientes para los que esta terapia es ineficaz o que no pueden tolerarla.
Un anticuerpo como ayuda para la reparación
Es posible que en el futuro existan otras opciones de tratamiento para este grupo: El equipo dirigido por el profesor de química Dr. Christian Hackenberger en el Leibniz-FMP ha desarrollado en el laboratorio una nueva molécula que estabiliza el CFTR mal plegado directamente dentro de la célula. Se trata de un nanocuerpo, un componente de anticuerpo diminuto pero estable que puede unirse con precisión a superficies definidas de proteínas. Se modifica químicamente con una "señal de transporte", conocida como péptidos de penetración celular, que le ayudan a penetrar directamente en las células de la mucosa pulmonar. Allí, el nanocuerpo se une a la proteína defectuosa del canal y le ayuda a adoptar la forma correcta.
Los investigadores pudieron demostrar que el nanocuerpo permaneció unido al canal CFTR mutado en células derivadas de pacientes con fibrosis quística durante al menos 24 horas. No dañó las células en el proceso. Los estudios funcionales también confirmaron que el canal corregido volvía a transportar cloruro a través de la membrana celular.
Combinación de triple terapia y nanocuerpo
En combinación con la terapia triple ETI establecida, el nanocuerpo demuestra un pronunciado efecto sinérgico en estos cultivos celulares: Mientras que los agentes ETI restauraron la función del canal CFTR defectuoso en aproximadamente la mitad de media, la actividad del canal pudo incrementarse hasta casi el 90 por ciento de los niveles normales mediante la administración adicional del nanoanticuerpo.
Así pues, el estudio demuestra que los nanocuerpos de penetración celular administrados exógenamente pueden estabilizar proteínas mal plegadas relevantes para la enfermedad en el interior de las células y restaurar su función. "Además de la prueba preclínica del concepto de reparación del canal CFTR, éste es el primer ejemplo de anticuerpo funcional permeable a las células: Hasta ahora, los nanocuerpos permeables a las células se utilizaban principalmente para visualizar estructuras diana intracelulares o para la destrucción selectiva de células", afirma el Prof. Dr. Christian Hackenberger.
"Dado que los nanocuerpos se unen directamente a la región de la mutación F508del, permiten un tratamiento aún más específico del defecto de maduración de los canales CFTR", afirma el Prof. Dr. Marcus Mall. "Este nuevo mecanismo de acción permite corregir significativamente mejor la función CFTR en combinación con los moduladores CFTR existentes. Nuestros resultados sugieren que este nuevo enfoque puede incluso permitir la normalización completa de la función CFTR. Esto supondría otro gran avance para el tratamiento de la fibrosis quística".
Así pues, este trabajo abre nuevas posibilidades para seguir mejorando el tratamiento de la fibrosis quística, al tiempo que sienta las bases para aplicaciones terapéuticas más amplias.
Perspectivas más allá de la fibrosis quística
Sin embargo, aún deben resolverse cuestiones clave antes de que el método pueda aplicarse clínicamente a la fibrosis quística, como el desarrollo de una formulación adecuada para la inhalación y la garantía de una penetración eficaz en la viscosa mucosidad de la fibrosis quística. Además, sigue sin estar claro cómo actúan los nanoanticuerpos en el organismo y cómo reacciona el sistema inmunitario al tratamiento con nanoanticuerpos. Estos retos se están abordando actualmente en el Centro de Investigación en Colaboración 1449 "Hidrogeles dinámicos en biointerfaces", en cuyo marco también se generaron los resultados actuales.
El enfoque de la terapia intracelular con nanocuerpos también podría ser útil, más allá de la fibrosis quística, para otras enfermedades genéticas raras en las que interviene el mal plegamiento de proteínas y para las que actualmente existen pocos tratamientos eficaces.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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