Un nuevo enfoque para debilitar patógenos peligrosos
La investigación evolutiva abre nuevas perspectivas para la terapia antibiótica
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Los patógenos resistentes a los antibióticos suponen una de las mayores amenazas actuales para la salud pública. Debido al uso indebido y excesivo de agentes antibacterianos en las últimas décadas, numerosos patógenos se han vuelto resistentes a los antibióticos, incluidos muchos antibióticos de último recurso utilizados para tratar casos especialmente graves. La causa de esta crisis sanitaria mundial radica en el drástico aumento de las tasas de resistencia a los antimicrobianos (RAM) en los patógenos bacterianos: en pocas palabras, cada vez hay más bacterias resistentes al tratamiento, mientras que la gama de antibióticos fiablemente eficaces sigue reduciéndose. En un futuro próximo, por tanto, nos enfrentamos a la amenaza de una era post-antibióticos en la que incluso las infecciones supuestamente inofensivas podrían dejar de ser tratables. Los expertos calculan que a mediados de siglo podría haber en el mundo unos 50 millones de muertes anuales relacionadas con la RAM.
Por ello, las organizaciones sanitarias y los investigadores trabajan en diversas estrategias para atajar la cada vez más grave crisis de la RAM, entre ellas optimizar el uso de los antibióticos existentes y desarrollar nuevos fármacos. En la Universidad de Kiel, los científicos investigan los mecanismos fundamentales de la evolución de la resistencia, es decir, las adaptaciones genéticas y no genéticas de un patógeno a la exposición a los fármacos. Su objetivo es combinar eficazmente los antibióticos existentes, preservar su eficacia e inhibir la evolución de la resistencia.
En un estudio reciente, investigadores dirigidos por el profesor Hinrich Schulenburg, del grupo de Ecología Evolutiva y Genética de la Universidad de Kiel, utilizaron el patógeno humano Pseudomonas aeruginosa como modelo para investigar cómo pueden debilitarse las bacterias nocivas administrando primero un antibiótico, potenciando así de forma significativa la eficacia de un segundo antibiótico. Pudieron demostrar que el pretratamiento con un antibiótico betalactámico hace que las células bacterianas sean especialmente sensibles a un antibiótico aminoglucósido administrado posteriormente. Este efecto, denominado histéresis negativa, se basa en la inducción del denominado estrés de membrana en la pared celular bacteriana, que, mediante la penetración mejorada del segundo fármaco, no sólo garantiza la muerte fiable de las bacterias, sino que también inhibe su adaptación al tratamiento y, por tanto, la evolución de la resistencia. Los investigadores de Kiel acaban de publicar sus nuevos hallazgos, en colaboración con colegas internacionales, en la revista Nature Communications.
Las infecciones por Pseudomonas son cada vez más problemáticas
La bacteria gramnegativa P. aeruginosa es un patógeno oportunista en humanos. Provoca infecciones agudas y crónicas, sobre todo en pacientes hospitalizados e inmunodeprimidos, a menudo en casos de fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Un problema particular es, por un lado, la resistencia generalizada de la bacteria a muchos antibióticos y, por otro, su capacidad para adaptarse rápidamente al tratamiento con nuevos fármacos administrados. Como consecuencia, un número cada vez mayor de cepas de P. aeruginosa se clasifican como bacterias multirresistentes que se han vuelto insensibles a tres o más antibióticos diferentes. "Por ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la P. aeruginosa como un patógeno de alta prioridad para el que se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento. En nuestro grupo de investigación llevamos años trabajando en los mecanismos de evolución de la resistencia en este patógeno concreto y deseamos seguir investigando posibles enfoques terapéuticos basados, en particular, en el principio de histéresis negativa", afirma el Dr. Florian Buchholz, primer autor del estudio y miembro del grupo de investigación de Schulenburg.
Los enfoques terapéuticos basados en la histéresis negativa tienen un gran potencial
Buchholz y sus colegas llevaron a cabo su investigación en el marco del Grupo de Formación en Investigación (RTG) TransEvo de la Universidad de Kiel, financiado por la DFG, y ahora han demostrado que un antibiótico betalactámico administrado en primer lugar desencadena un cambio fisiológico en las bacterias, provocando que las paredes celulares se vuelvan más permeables al segundo antibiótico. Hasta ahora no estaba claro cómo se producía exactamente este cambio no genético ni con qué fiabilidad podía desencadenarse en distintas cepas de la bacteria. "Nuestras investigaciones demostraron que la histéresis negativa representa un punto débil general de P. aeruginosa, que puede desencadenarse incluso con dosis bajas del antibiótico sensibilizador. Esto provoca daños en la envoltura celular, potenciando así el efecto de la segunda sustancia activa", explica el Dr. Roderich Roemhild, autor principal compartido del estudio y antiguo miembro del grupo de Schulenburg, que ahora trabaja en el ISTA de Austria. Además, los experimentos también demostraron una especial solidez del fenómeno en toda la diversidad de P. aeruginosa; por tanto, el efecto estaba presente independientemente de las diferencias genéticas entre las cepas bacterianas.
La investigación evolutiva en Kiel abre nuevas perspectivas para la terapia antibiótica
Los nuevos hallazgos de los investigadores del grupo de Schulenburg confirman así el potencial de la histéresis negativa: en principio, puede lograrse una respuesta significativamente mejorada incluso contra patógenos bacterianos críticos mediante la administración secuencial adecuada de ciertas clases de antibióticos. "En conjunto, hemos podido demostrar que la secuencia 'correcta' de fármacos favorece la eliminación de patógenos, limita su capacidad de adaptación y, por tanto, reduce la evolución de la resistencia en P. aeruginosa", resume Schulenburg, portavoz del Centro de Evolución de Kiel (KEC), que forma parte del área prioritaria de investigación Kiel Life Science (KLS) de la Universidad de Kiel. Con estos y otros resultados de la investigación, los científicos pretenden sentar las bases para desarrollar nuevas estrategias basadas en conceptos evolutivos para el tratamiento sostenible de infecciones bacterianas y la prevención de resistencias.
Para ello, pueden recurrir a una amplia red interdisciplinar de investigación evolutiva traslacional bajo el paraguas del KEC en la región de Kiel: Por ejemplo, gracias a la estrecha cooperación con el Instituto Max Planck de Biología Evolutiva de Plön, el recientemente creado Leibniz ScienceCampus "AMR-PLAS" para la investigación de la resistencia a los antibióticos, y el RTG TransEvo, ha surgido aquí un punto caliente de biología evolutiva único a nivel nacional. "Gracias a los intercambios con estas instituciones asociadas, en los últimos años se ha desarrollado un entorno científico especialmente dinámico, que ha dado un impulso importante a nuestra investigación en curso sobre la evolución de la resistencia. El presente estudio es un ejemplo de colaboración especialmente fructífera con colegas internacionales y locales de Klosterneuburg en Austria, Uppsala en Suecia, así como Lübeck, Großhansdorf, Borstel, Hamburgo y, por supuesto, Kiel, todos los cuales contribuyeron a la investigación. Apoyándonos en estas redes, esperamos poder aportar elementos fundamentales para hacer frente a la crisis mundial de resistencia a los antimicrobianos en los próximos años", afirma Schulenburg.
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