Fijación rápida en lugar de soldadura: unión y liberación selectivas de compuestos bioactivos
Una nueva plataforma de biosíntesis permitiría etiquetar, dirigir y liberar compuestos bioactivos a la carta
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Un equipo de investigadores del Instituto Leibniz de Investigación de Productos Naturales y Biología de las Infecciones (Leibniz-HKI) de Jena, en colaboración con la Universidad de Jena, ha biosintetizado con éxito un producto natural que contiene un grupo químico reactivo. El grupo furano del aminoácido furilalanina permite la unión reversible de colorantes fluorescentes a péptidos como los antibióticos, por ejemplo. El estudio se ha publicado recientemente en la revista científica "Chem".
Muchos fármacos de importancia médica proceden de fuentes naturales. Los microorganismos producen estos compuestos mediante líneas de ensamblaje enzimático muy sofisticadas y notablemente precisas. Muchos productos naturales microbianos pertenecen a una clase conocida como péptidos no ribosomales, cadenas cortas de aminoácidos que a menudo poseen actividades biológicas farmacológicamente relevantes, incluidos efectos antibióticos. A diferencia de las proteínas ordinarias, no son sintetizados por los ribosomas, sino por "líneas de ensamblaje" enzimáticas que unen paso a paso los bloques de construcción molecular.
"Nuestro objetivo era introducir grupos químicamente reactivos en esos péptidos no ribosomales para poder realizar reacciones posteriores en esos lugares", explica Friedrich Ehinger, primer autor del estudio.
Los investigadores han desarrollado una plataforma tecnológica que permite integrar grupos reactivos en productos naturales mediante biosíntesis de novo. En otras palabras, las bacterias modificadas pueden producir por sí mismas todos los componentes moleculares del péptido bioactivo. Una enzima especializada permite a las bacterias convertir el aminoácido tirosina en furilalanina. Otro reto importante era garantizar que los microorganismos incorporaran estos grupos reactivos a los productos naturales en posiciones definidas con precisión. Mediante evolución dirigida, los investigadores modificaron las sintetasas peptídicas para que incorporaran preferentemente furilalanina en lugar de su sustrato natural fenilalanina a la estructura del péptido.
Como resultado, el antibiótico sintetizado por la bacteria contiene una fracción de furano que actúa como asa reactiva a la que pueden unirse selectivamente otras moléculas. Esto se consigue mediante la llamada reacción de Diels-Alder. En pocas palabras, dos estructuras químicas iguales forman un anillo. Esto permite, por ejemplo, acoplar colorantes fluorescentes y visualizar microscópicamente la molécula en su lugar de acción. Por otra parte, el acoplamiento de la molécula a anticuerpos permitiría dirigirla específicamente a un lugar determinado, lo que podría aumentar su eficacia y reducir los efectos secundarios no deseados.
Un principio de cierre a presión
"La novedad de nuestro método es que funciona como un broche de presión", subraya Christian Hertweck, director del Departamento de Química Biomolecular de Leibniz-HKI y profesor de la Universidad Friedrich Schiller de Jena. "Permite conectar dos moléculas de forma muy controlada, pero también separarlas de nuevo cuando sea necesario".
El método recién desarrollado es muy versátil. Los péptidos bioactivos no sólo pueden etiquetarse con otras moléculas, sino que también pueden enriquecerse selectivamente a partir de mezclas y liberarse de nuevo posteriormente. Otra posible aplicación es inmovilizar un péptido bioactivo -como el antibiótico gramicidina S utilizado en este estudio- en un material portador y liberarlo gradualmente a través del calor corporal, de forma similar a los parches que contienen fármacos.
Desaparecen los efectos secundarios
Los descubrimientos inesperados y la observación atenta suelen ser poderosos motores del progreso científico. Al principio, los autores se alegraron de que la actividad antibiótica de la gramicidina S no se viera mermada por la modificación. Sin embargo, también observaron que los efectos secundarios indeseables de la gramicidina S desaparecían casi por completo en la variante que contenía furilalanina. Así pues, el cambio estructural introducido por la incorporación de furilalanina puede ofrecer por sí mismo importantes ventajas.
"En un principio, la gramicidina S era sólo nuestro sistema de prueba para evaluar el método", afirma Hertweck. "Pero nos dimos cuenta de que la modificación de la molécula también mejoraba sus propiedades farmacológicas". "La gramicidina S suele aplicarse sólo por vía tópica, por ejemplo contra el acné, porque destruye los glóbulos rojos al contacto directo", añade Ehinger. "En nuestros experimentos, observamos que el antibiótico modificado ya no era hemolítico en condiciones biológicamente relevantes". El nuevo compuesto se probó con éxito contra patógenos multirresistentes como el SARM durante el estudio.
Los hallazgos y la tecnología de plataforma desarrollada en este trabajo podrían resultar muy relevantes para futuras investigaciones biomédicas y aplicaciones médicas. Por eso se ha presentado una solicitud de patente para esta tecnología.
Un esfuerzo de colaboración
Ehinger y Hertweck subrayan que el estudio se llevó a cabo como un esfuerzo de colaboración internacional en el que participaron varios grupos de investigación. Además de Leibniz-HKI, contribuyeron al trabajo investigadores de las universidades de Jena, Halle y Stuttgart, así como del instituto de investigación mexicano CINESTAV. La financiación corrió a cargo del Cluster de Excelencia "Equilibrio del Microverso" de Jena y del Centro de Investigación Colaborativa ChemBioSys de la DFG.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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