Attache rapide au lieu d'une soudure : fixation et libération ciblées de composés bioactifs
Une nouvelle plateforme de biosynthèse pourrait permettre de marquer, de cibler et de libérer des composés bioactifs à la demande
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Une équipe de chercheurs de l'Institut Leibniz pour la recherche sur les produits naturels et la biologie des infections (Leibniz-HKI) à Iéna, en collaboration avec l'Université d'Iéna, a réussi à biosynthétiser un produit naturel contenant un groupe chimique réactif. Le groupe furanique de l'acide aminé furylalanine permet de fixer de manière réversible des colorants fluorescents à des peptides tels que des antibiotiques, par exemple. L'étude a été publiée récemment dans la revue scientifique "Chem".
De nombreux médicaments d'importance médicale proviennent de sources naturelles. Les micro-organismes produisent ces composés à l'aide de chaînes d'assemblage enzymatiques très sophistiquées et remarquablement précises. De nombreux produits naturels microbiens appartiennent à une classe connue sous le nom de peptides non ribosomiques - de courtes chaînes d'acides aminés qui possèdent souvent des activités biologiques importantes sur le plan pharmacologique, notamment des effets antibiotiques. Contrairement aux protéines ordinaires, ils ne sont pas synthétisés par les ribosomes, mais par des "chaînes d'assemblage" enzymatiques qui relient les blocs de construction moléculaire étape par étape.
"Notre objectif était d'introduire des groupes chimiquement réactifs dans ces peptides non ribosomiques afin que d'autres réactions puissent être effectuées ultérieurement sur ces sites", explique Friedrich Ehinger, premier auteur de l'étude.
Les chercheurs ont maintenant mis au point une plate-forme technologique qui permet d'intégrer des groupes réactifs dans des produits naturels par biosynthèse de novo. En d'autres termes, les bactéries modifiées peuvent produire elles-mêmes toutes les composantes moléculaires du peptide bioactif. Une enzyme spécialisée permet aux bactéries de convertir l'acide aminé tyrosine en furylalanine. Un autre défi majeur consistait à s'assurer que les micro-organismes incorporent ces groupes réactifs dans les produits naturels à des positions précisément définies. En utilisant l'évolution dirigée, les chercheurs ont modifié les peptides synthétases afin qu'elles incorporent de préférence la furylalanine à la place de leur substrat naturel, la phénylalanine, dans la structure du peptide.
L'antibiotique synthétisé par la bactérie contient donc un groupement furanique qui agit comme une poignée réactive à laquelle d'autres molécules peuvent être sélectivement attachées. Ce résultat est obtenu par une réaction dite de Diels-Alder. En d'autres termes, deux structures chimiques correspondantes forment ensemble un anneau. Cela permet, par exemple, de fixer des colorants fluorescents et de visualiser la molécule au microscope sur son site d'action. Le couplage de la molécule à des anticorps, d'autre part, pourrait permettre de la diriger spécifiquement vers un site cible désiré - potentiellement en augmentant l'efficacité tout en réduisant les effets secondaires indésirables.
Un principe de fixation rapide
"Ce qui est nouveau dans notre méthode, c'est qu'elle fonctionne comme un bouton-pression", souligne Christian Hertweck, directeur du département de chimie biomoléculaire du Leibniz-HKI et professeur à l'université Friedrich Schiller d'Iéna. "Il permet de relier deux molécules de manière très contrôlée, mais aussi de les séparer à nouveau en cas de besoin".
La méthode nouvellement mise au point est très polyvalente. Les peptides bioactifs peuvent non seulement être marqués avec d'autres molécules, mais aussi être sélectivement enrichis à partir de mélanges et ensuite libérés à nouveau. Une autre application possible consiste à immobiliser un peptide bioactif, tel que l'antibiotique gramicidine S utilisé dans cette étude, sur un matériau porteur et à le libérer progressivement par la chaleur du corps, à l'instar des patchs contenant des médicaments.
Les effets secondaires disparaissent
Les découvertes inattendues et l'observation attentive sont souvent des moteurs puissants du progrès scientifique. Dans un premier temps, les auteurs se sont réjouis que l'activité antibiotique de la gramicidine S n'ait pas été diminuée par la modification. Cependant, ils ont également observé que les effets secondaires indésirables de la gramicidine S disparaissaient presque complètement dans la variante contenant de la furylalanine. Ainsi, le changement structurel introduit par l'incorporation de la furylalanine peut lui-même offrir des avantages importants.
"À l'origine, la gramicidine S n'était que notre système d'essai pour évaluer la méthode", explique M. Hertweck. "Mais nous nous sommes rendu compte que la modification de la molécule améliorait également ses propriétés pharmacologiques. "La gramicidine S n'est généralement appliquée que par voie topique, par exemple contre l'acné, parce qu'elle détruit les globules rouges au contact direct", ajoute M. Ehinger. "Dans nos expériences, nous avons observé que l'antibiotique modifié n'était plus hémolytique dans des conditions biologiquement pertinentes. Le nouveau composé a été testé avec succès contre des agents pathogènes multirésistants, tels que le SARM, au cours de l'étude.
Les résultats et la plate-forme technologique développés dans le cadre de ces travaux pourraient s'avérer très utiles pour la recherche biomédicale et les applications médicales futures. C'est pourquoi une demande de brevet a été déposée pour cette technologie.
Un effort de collaboration
Ehinger et Hertweck soulignent que l'étude a été réalisée dans le cadre d'une collaboration internationale impliquant plusieurs groupes de recherche. Outre le Leibniz-HKI, des chercheurs des universités d'Iéna, de Halle et de Stuttgart, ainsi que l'institut de recherche mexicain CINESTAV, ont contribué aux travaux. Le financement a été assuré par le pôle d'excellence d'Iéna "Balance of the Microverse" et le centre de recherche collaborative ChemBioSys de la DFG.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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