Des « mini-cerveaux » issus de cellules de patients suggèrent que la vitamine B3 pourrait constituer un traitement contre une maladie infantile rare
Des organoïdes cérébraux cultivés en laboratoire ont révélé que l'accumulation de cholestérol dans les astrocytes était à l'origine de la neurodégénérescence associée au DHDDS.
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Des variants du gène DHDDS sont à l'origine d'une maladie neurodégénérative grave, caractérisée par des tremblements, des crises épileptiques, des troubles de la coordination et des difficultés d'apprentissage, qui se manifeste généralement dès la petite enfance. Cette affection de type parkinsonien est extrêmement rare et, jusqu'à récemment, on disait aux parents qu'il n'y avait rien à faire pour ralentir sa progression. Mais aujourd'hui, des chercheurs des Pays-Bas et des États-Unis, qui ont créé des modèles de « mini-cerveaux » à partir des propres cellules des patients afin de tester de nouvelles thérapies, ont non seulement découvert le mécanisme de la maladie, mais ont également constaté qu'une forme naturelle de vitamine B3 (le mononucléotide de nicotinamide, ou NMN) offre des perspectives très prometteuses pour ralentir la progression de la maladie.
Lors de la présentation des résultats à la conférence annuelle de la Société européenne de génétique humaine, le Dr Irena Muffels, interne en génétique clinique à l'hôpital pour enfants Wilhemina d'Utrecht, aux Pays-Bas, a expliqué comment deux parents avaient contacté des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï, à New York, aux États-Unis, où elle travaillait à l'époque au sein du laboratoire Morava-Kozicz. On leur avait dit que le seul espoir pour leurs deux enfants, chez qui une maladie liée au DHDDS avait été diagnostiquée, était d'attendre que des chercheurs s'intéressent à cette maladie rare.
« Mais ils ne voulaient pas attendre », explique le Dr Muffels. « Ils ne voulaient pas que leurs enfants deviennent dépendants d’un fauteuil roulant et incapables de prendre soin d’eux-mêmes en raison de leurs problèmes de motricité. Ils ont donc contacté la professeure Eva Morava, pour laquelle je travaillais à l’époque. Nous avons commencé à créer des mini-cerveaux — de minuscules amas de tissu cérébral cultivés en laboratoire à partir des propres cellules des patients —, évitant ainsi de devoir prélever des échantillons directement sur le cerveau des enfants. »
Ces mini-cerveaux dérivés des patients ont permis aux chercheurs de découvrir le mécanisme de la maladie DHDDS ainsi que la raison de son caractère progressif. Au bout de quatre mois, les mini-cerveaux présentaient des signes évidents de détérioration, reflétant ce qui se passe chez les patients réels. Une DHDDS normale contribue à la production de dolichol, une petite « ancre » lipidique qui transporte le sucre. En étudiant les mini-cerveaux DHDDS, les chercheurs ont découvert que cette ancre était fortement réduite. Le sucre aide également à construire des glycanes, une sorte d’antenne qui aide les protéines à remplir correctement leurs fonctions. Dans les mini-cerveaux, les chercheurs ont pu constater des erreurs dans la construction de ces antennes.
Un autre problème lié à un DHDDS défectueux est que la réduction du dolichol affecte le métabolisme lipidique dans son ensemble et peut entraîner une accumulation importante de cholestérol dans les astrocytes, des cellules cérébrales impliquées dans la neuroprotection. « Cette accumulation s'accentue avec le temps, et c'est pourquoi nous pensons que la maladie progresse », explique le Dr Muffels, « car l'accumulation de cholestérol entraîne un dysfonctionnement mitochondrial, qui conduit à son tour à une réduction de la production d'énergie. »
Les chercheurs ont collaboré avec la société de biotechnologie Perlara pour identifier de nouvelles thérapies potentielles en passant au crible des médicaments et des vitamines approuvés par la FDA, et ont découvert que le NMN était capable de sauver un modèle de levure de la maladie liée au DHDDS. Ils ont testé la vitamine sur des mini-cerveaux et ont constaté des améliorations frappantes. Comme cette forme de vitamine B3 peut être achetée sans ordonnance, les gens ont commencé à la commander en ligne avant même que les expériences ne soient terminées. « En l’espace d’un mois, nous avons constaté que la marche de ces patients s’était améliorée, qu’ils étaient plus énergiques, moins tremblants et que leurs mouvements étaient devenus plus fluides. Cela semblait vraiment ralentir la progression de la maladie », explique le Dr Muffels.
Il a été démontré que le NMN améliore les mécanismes moléculaires dans les cellules musculaires des patients atteints d’une maladie mitochondriale, un trouble métabolique pédiatrique courant et dévastateur, et il fait actuellement l’objet d’essais cliniques chez ces patients. Il a également été démontré que des doses élevées de cette vitamine ralentissent la progression de la maladie de Parkinson chez les patients et réduisent la charge symptomatique. En raison de la multitude d’effets positifs que la vitamine B3 et le NMN peuvent induire au niveau cellulaire, d’autres troubles métaboliques génétiques affectant la production d’énergie dans le cerveau pourraient potentiellement bénéficier de ce traitement.
« La nouvelle concernant le NMN s’est répandue auprès d’un plus grand nombre de patients atteints de DHDDS, et nous comptons actuellement 12 patients qui en prennent. Nous avons récemment reçu un financement de CDG UK, l’association caritative nationale qui soutient les personnes touchées par les troubles congénitaux de la glycosylation (CDG), pour lancer un essai international sur la supplémentation en NMN dans les maladies liées au DHDDS », explique le Dr Muffels. « Les patients prendront du NMN pendant un an et seront évalués tous les trois mois. Bien que j’aie désormais quitté les États-Unis, j’espère que l’hôpital Wilhemina d’Utrecht sera l’un des sites officiels et que je pourrai continuer à travailler avec ces patients.
« Il reste encore un long chemin à parcourir, mais il était encourageant de voir à quel point la création de ces mini-cerveaux nous a aidés à reproduire la progression de la maladie chez les patients – nous pouvions littéralement voir les cerveaux se désagréger sous le microscope. Nous avons été surpris par la rapidité et l’efficacité du NMN, et particulièrement satisfaits car il est largement disponible, bon marché et ne présente aucun effet secondaire connu. Chez certains patients, on ne pouvait même plus voir qu’ils étaient atteints de la maladie de DHDDS après le traitement. À présent, les quatre premiers patients sont inscrits à l’essai et nous sommes impatients de pouvoir les aider davantage, eux et leurs familles, à l’avenir. »
Le président de la conférence, le professeur Alexandre Reymond, qui n’a pas participé à la recherche, a déclaré : «Cette étude illustre parfaitement comment les progrès rapides en matière de diagnostic génétique peuvent déboucher sur de nouveaux traitements pour les maladies rares. Comme les maladies rares telles que le DHDDS touchent très peu de personnes, il est généralement très difficile de susciter l’intérêt de l’industrie. Il est impressionnant de constater qu’un front uni composé de parents, d’associations caritatives et d’universitaires a réussi à mettre au point ce traitement prometteur, qui est en outre peu coûteux et largement accessible. »
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