Los «mini-cerebros» creados a partir de células de pacientes apuntan a la vitamina B3 como tratamiento para una enfermedad infantil rara

Al presentar los resultados en la conferencia anual de la Sociedad Europea de Genética Humana, la Dra. Irena Muffels, residente de genética clínica en el Hospital Infantil Wilhelmina de Utrecht, (Países Bajos), describió cómo dos padres se pusieron en contacto con investigadores de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, en Nueva York (EE. UU.), donde ella trabajaba en aquel momento en el laboratorio Morava-Kozicz. Les habían dicho que la única esperanza para sus dos hijos, a quienes se les había diagnosticado una enfermedad relacionada con el DHDDS, era esperar a que los investigadores se interesaran por este trastorno raro.

«Pero no querían esperar», dice la Dra. Muffels. «No querían que sus hijos acabaran dependiendo de una silla de ruedas y fueran incapaces de valerse por sí mismos debido a sus problemas de movilidad. Así que se pusieron en contacto con la profesora Eva Morava, para quien yo trabajaba en aquel momento. Empezamos a crear minicerebros —pequeñas gotas de tejido cerebral cultivadas en el laboratorio a partir de las propias células de los pacientes—, evitando así la necesidad de extraer muestras directamente de los cerebros de los niños».

Los minicerebros derivados de los pacientes permitieron a los investigadores descubrir el mecanismo de la enfermedad DHDDS, así como por qué era progresiva. Al cabo de cuatro meses, los minicerebros mostraban claros signos de deterioro, reflejando lo que ocurre en pacientes reales. La DHDDS normal ayuda a producir dolicol, un pequeño «ancla» lipídica que transporta azúcar. Al estudiar los minicerebros con DHDDS, los investigadores descubrieron que este ancla se encontraba gravemente reducida. El azúcar también ayuda a construir glicanos, una especie de antena que ayuda a las proteínas a desempeñar sus funciones correctamente. En los minicerebros, los investigadores pudieron observar que había errores en la construcción de estas antenas.

Otro problema del DHDDS defectuoso es que la reducción del dolicol afecta al metabolismo lipídico en su conjunto y puede provocar una acumulación significativa de colesterol en los astrocitos, células cerebrales implicadas en la neuroprotección. «Esta acumulación se va acumulando con el tiempo, y por eso creemos que la enfermedad progresa», afirma el Dr. Muffels, «ya que la acumulación de colesterol provoca una disfunción mitocondrial, lo que a su vez conduce a una reducción de la producción de energía».

Los investigadores colaboraron con la empresa biotecnológica Perlara para identificar posibles nuevas terapias mediante el cribado de fármacos y vitaminas aprobados por la FDA, y descubrieron que el NMN era capaz de revertir un modelo en levadura de la enfermedad relacionada con el DHDDS. Probaron la vitamina en los minicerebros y observaron mejoras notables. Dado que esta forma de vitamina B3 se puede comprar sin receta, la gente empezó a pedirla por Internet antes de que se completaran los experimentos. «En un mes habíamos observado que la marcha de estos pacientes había mejorado y que tenían más energía, temblaban menos y sus movimientos se habían vuelto más fluidos. Realmente parecía ralentizar la progresión de la enfermedad», afirma el Dr. Muffels.

Se ha demostrado que el NMN mejora los mecanismos moleculares en las células musculares de pacientes con enfermedad mitocondrial, un trastorno metabólico pediátrico común y devastador, y actualmente se está probando clínicamente en estos pacientes. También se ha demostrado que dosis elevadas de la vitamina ralentizan la progresión en pacientes con la enfermedad de Parkinson y reducen la carga de los síntomas. Debido a la gran cantidad de efectos positivos que la vitamina B3 y el NMN pueden inducir a nivel celular, otros trastornos metabólicos genéticos que afectan a la producción de energía en el cerebro podrían beneficiarse potencialmente del tratamiento.

«La noticia sobre el NMN llegó a más pacientes con DHDDS, y actualmente tenemos 12 pacientes tomándolo. Recientemente hemos recibido financiación de CDG UK, la organización benéfica nacional que apoya a las personas afectadas por trastornos congénitos de la glicosilación (CDG), para iniciar un ensayo internacional sobre la suplementación con NMN en enfermedades relacionadas con el DHDDS», afirma el Dr. Muffels. «Los pacientes tomarán NMN durante un año y serán evaluados cada tres meses. Aunque ahora he dejado los EE. UU., espero que el Hospital Wilhemina de Utrecht sea uno de los centros oficiales y que pueda seguir trabajando con estos pacientes.

«Aún queda un largo camino por recorrer, pero fue alentador ver lo bien que la creación de los minicerebros nos ayudó a imitar la progresión de la enfermedad en los pacientes: podíamos ver, literalmente, cómo los cerebros se desmoronaban bajo el microscopio. Nos sorprendió lo rápido y lo bien que ha funcionado el NMN, y nos complace especialmente que sea de fácil acceso, barato y que no tenga efectos secundarios conocidos. En algunos pacientes, ni siquiera se notaba que padecían la enfermedad de DHDDS tras el tratamiento. Ahora, los cuatro primeros pacientes se han incorporado al ensayo y esperamos poder ayudarles a ellos y a sus familias aún más en el futuro».

El presidente de la conferencia, el profesor Alexandre Reymond, que no participó en la investigación, dijo: «Este estudio es un ejemplo perfecto de cómo los rápidos avances en el diagnóstico genético pueden conducir a nuevos tratamientos para enfermedades raras. Dado que las enfermedades raras como la DHDDS afectan a tan pocas personas, suele ser muy difícil despertar el interés de la industria. Es impresionante que una alianza entre padres, organizaciones benéficas y académicos haya logrado encontrar esta terapia prometedora, que además es barata y está ampliamente disponible».