Mini-cérebros criados a partir de células de doentes apontam a vitamina B3 como tratamento para uma doença infantil rara

Ao apresentar os resultados na conferência anual da Sociedade Europeia de Genética Humana, a Dra. Irena Muffels, residente de genética clínica no Hospital Infantil Wilhemina, em Utrecht, na Holanda, descreveu como dois pais contactaram investigadores da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai, em Nova Iorque, EUA, onde ela trabalhava na altura no laboratório Morava-Kozicz. Tinha-lhes sido dito que a única esperança para os seus dois filhos, que tinham sido diagnosticados com uma doença relacionada com a DHDDS, era esperar que os investigadores se interessassem por esta doença rara.

«Mas eles não queriam esperar», diz a Dra. Muffels. «Não queriam que os seus filhos ficassem dependentes de cadeiras de rodas e incapazes de cuidar de si próprios devido aos seus problemas de mobilidade. Por isso, contactaram a Professora Eva Morava, para quem eu trabalhava na altura. Começámos a criar mini-cérebros — minúsculas massas de tecido cerebral cultivadas em laboratório a partir das próprias células dos doentes — evitando assim a necessidade de recolher amostras diretamente dos cérebros das crianças.»

Os mini-cérebros derivados dos pacientes permitiram aos investigadores descobrir o mecanismo da doença DHDDS, bem como a razão pela qual esta era progressiva. Após quatro meses, os mini-cérebros apresentavam sinais claros de deterioração, espelhando o que acontece em pacientes reais. A DHDDS normal ajuda a produzir dolicol, uma pequena «âncora» lipídica que transporta açúcar. Ao estudar os mini-cérebros com DHDDS, os investigadores descobriram que esta âncora estava severamente reduzida. O açúcar também ajuda a construir glicanos, uma espécie de antena que ajuda as proteínas a desempenhar as suas funções corretas. Nos mini-cérebros, os investigadores puderam ver que havia erros na construção destas antenas.

Outro problema com o DHDDS defeituoso é que a redução do dolicol afeta o metabolismo lipídico como um todo e pode levar a uma acumulação significativa de colesterol nos astrócitos, células cerebrais envolvidas na neuroproteção. «Este acúmulo aumenta com o tempo, e é por isso que acreditamos que a doença progride», afirma o Dr. Muffels, «uma vez que o acúmulo de colesterol leva à disfunção mitocondrial, levando, por sua vez, à redução da produção de energia.»

Os investigadores colaboraram com a empresa de biotecnologia Perlara para identificar potenciais novas terapias através da análise de medicamentos e vitaminas aprovados pela FDA, e descobriram que o NMN era capaz de reverter um modelo em leveduras de doença relacionada com a DHDDS. Testaram a vitamina nos mini-cérebros e observaram melhorias notáveis. Uma vez que esta forma de vitamina B3 pode ser comprada sem receita médica, as pessoas começaram a encomendá-la online antes de as experiências estarem concluídas. «No espaço de um mês, notámos que a marcha destes doentes melhorou e que estavam mais enérgicos, menos trémulos e que os seus movimentos se tornaram mais fluidos. Parecia realmente abrandar a progressão da doença», afirma o Dr. Muffels.

Demonstrou-se que o NMN melhora os mecanismos moleculares nas células musculares de doentes com doença mitocondrial, uma doença metabólica pediátrica comum e devastadora, e está atualmente a ser testado clinicamente nestes doentes. Também se demonstrou que doses elevadas da vitamina retardam a progressão em doentes com doença de Parkinson e reduzem o peso dos sintomas. Devido à pletora de efeitos positivos que a vitamina B3 e o NMN podem induzir a nível celular, outras doenças metabólicas genéticas que afetam a produção de energia no cérebro poderão potencialmente beneficiar do tratamento.

«A notícia sobre o NMN chegou a mais doentes com DHDDS e, atualmente, temos 12 doentes a tomá-lo. Recebemos recentemente financiamento da CDG UK, a instituição de caridade nacional que apoia as pessoas afetadas por Distúrbios Congénitos de Glicosilação (CDG), para iniciar um ensaio internacional sobre a suplementação com NMN em doenças relacionadas com a DHDDS», afirma o Dr. Muffels. «Os doentes tomarão NMN durante um ano e serão avaliados a cada três meses. Embora já tenha deixado os EUA, espero que o Hospital Wilhemina, em Utrecht, venha a ser um dos centros oficiais e que eu possa continuar a trabalhar com estes doentes.

«Ainda há um longo caminho a percorrer, mas foi encorajador ver como a criação dos mini-cérebros nos ajudou a imitar a progressão da doença nos doentes – pudemos literalmente ver os cérebros a desintegrarem-se ao microscópio. Ficámos surpreendidos com a rapidez e a eficácia com que o NMN funcionou e particularmente satisfeitos, uma vez que está amplamente disponível, é barato e não tem efeitos secundários conhecidos. Em alguns doentes, nem sequer se conseguia ver que estavam afetados pela doença DHDDS após o tratamento. Agora, os primeiros quatro doentes estão inscritos no ensaio e estamos ansiosos por poder ajudá-los a eles e às suas famílias ainda mais no futuro.»

O presidente da conferência, o professor Alexandre Reymond, que não esteve envolvido na investigação, afirmou: «Este estudo é um exemplo perfeito de como o rápido progresso no diagnóstico genético pode conduzir a novos tratamentos para doenças raras. Como as doenças raras, tais como a DHDDS, afetam tão poucas pessoas, é normalmente muito difícil despertar o interesse da indústria. É impressionante que uma frente unida de pais, instituições de caridade e académicos tenha conseguido encontrar esta terapia promissora, que é também barata e amplamente disponível.»