O KAIST identifica um «interruptor» molecular que ativa a sinalização do crescimento celular
Sugerindo uma base potencial para a terapia anticancerígena da próxima geração
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As células possuem os seus próprios interruptores de crescimento. Quando há nutrientes suficientes — em particular, aminoácidos — disponíveis, as células ativam esse interruptor e começam a crescer. Investigadores do KAIST e da Universidade de Yonsei descobriram agora o mecanismo molecular através do qual os sinais dos aminoácidos ativam este interruptor de crescimento celular. Espera-se que estas descobertas abram um novo caminho para terapias anticancerígenas que tenham como alvo a sinalização anómala do crescimento nas células tumorais.
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Figura 1. Estrutura por criomicroscopia eletrónica do complexo LARS1:IARS1. (a) Organização dos domínios das proteínas LARS1 e IARS1 humanas. As regiões não resolvidas no mapa de criomicroscopia eletrónica estão indicadas com caixas pontilhadas brancas. CD, domínio catalítico; CP, péptido de ligação; SC-fold, estrutura de contacto em haste; ABD, domínio de ligação ao anticódon; UNE-L/UNE-I, domínios exclusivos anexados à LARS1 e à IARS1, respetivamente. (b) Mapa de criomicroscopia eletrónica do complexo LARS1:IARS1. Cada domínio está colorido tal como em (a), e a arquitetura global do complexo é apresentada a partir de duas orientações relacionadas por uma rotação de 180°.
KAIST
O KAIST (Presidente Choongsik Bae) anunciou, a 26 de julho, que uma equipa de investigação liderada pelos professores Hee-Sung Park e Jin Young Kang, do Departamento de Química, em colaboração com a equipa do professor Sunghoon Kim da Universidade de Yonsei, identificou um mecanismo molecular que liga a estimulação por aminoácidos à sinalização de crescimento dependente do mTORC1.
As células monitorizam continuamente se existem aminoácidos suficientes — os blocos de construção básicos das proteínas — disponíveis no seu ambiente e ajustam o seu crescimento, a síntese de proteínas e o consumo de energia em conformidade. No centro deste processo está o mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1), um complexo proteico que funciona como o interruptor de crescimento da célula.
O mTORC1 promove o crescimento celular, a síntese de proteínas e o metabolismo quando os nutrientes e a energia são abundantes. No entanto, quando o mTORC1 se torna excessivamente ativo, as células podem crescer e proliferar para além do necessário — um padrão de desregulação observado em inúmeros tipos de cancro. Por esta razão, o mTORC1 tem sido há muito considerado um alvo privilegiado para o desenvolvimento de medicamentos anticancerígenos. No entanto, a forma exata como as células detetam os sinais externos de nutrientes e os traduzem na ativação do mTORC1 continua a não ser totalmente compreendida.
A equipa de investigação centrou-se no complexo multi-tRNA sintetase (MSC), um grande conjunto proteico composto por múltiplas aminoacil-tRNA sintetases e proteínas de estrutura. Embora as aminoacil-tRNA sintetases sejam mais conhecidas pelo seu papel essencial na síntese proteica — ligando aminoácidos específicos aos seus tRNA correspondentes —, a equipa demonstrou que, em resposta à estimulação por aminoácidos, o MSC liberta a LARS1, estabelecendo assim uma ligação entre a disponibilidade de nutrientes e a sinalização do crescimento.
O elemento-chave dentro do MSC revelou-se ser uma proteína chamada LARS1 (leucil-tRNA sintetase 1), uma enzima que liga a leucina ao seu tRNA correspondente e que também funciona como um sensor intracelular de leucina. Quando as células recebem um sinal de que os nutrientes são suficientes, a LARS1 sofre fosforilação — uma modificação na qual uma pequena marca química é ligada a uma proteína, alterando a sua função ou comportamento de ligação.
A relação pode ser ilustrada da seguinte forma: o MSC é um centro de controlo onde várias proteínas aguardam em estado de prontidão, e a LARS1 é o agente de campo enviado para ativar o interruptor do crescimento. Quando os nutrientes se tornam abundantes, a LARS1 recebe um «sinal de mobilização» de fosforilação, dissocia-se da IARS1 — a proteína que a fixa ao MSC — e é, assim, libertada do complexo. A LARS1 libertada passa então a ativar a mTORC1.
Por outras palavras, quando os nutrientes são escassos, a LARS1 permanece ligada ao MSC e o sinal de crescimento permanece desativado. Assim que os nutrientes se tornam suficientes, a LARS1 é libertada do MSC e ativa o mTORC1.
Para investigar a base estrutural deste processo, a equipa utilizou a microscopia eletrónica criogénica (cryo-EM), uma técnica que permite visualizar complexos proteicos em três dimensões com resolução quase atómica, através do congelamento rápido de amostras a temperaturas extremamente baixas. Isto permitiu aos investigadores determinar como a LARS1 e a IARS1 se ligam uma à outra e explicar estruturalmente como a fosforilação poderia perturbar a sua interação.
Os resultados revelaram que a LARS1 e a IARS1 estão normalmente ligadas de forma firme, mas a estimulação por aminoácidos induz a fosforilação da LARS1, enfraquecendo a sua interação com a IARS1. Isto permite que a LARS1 se dissocie da MSC e ative a mTORC1.
Os investigadores também criaram variantes fosfomiméticas da LARS1 — proteínas mutantes concebidas para imitar o estado fosforilado — e descobriram que estas variantes aumentavam substancialmente a atividade da mTORC1. Isto confirmou que a fosforilação da LARS1 funciona como o interruptor molecular chave que converte um sinal de nutrientes num sinal de crescimento celular.
A importância deste estudo reside no mapeamento, com detalhes moleculares concretos, da forma como as células detetam os aminoácidos e utilizam essa informação para ativar o seu interruptor de crescimento. Em particular, o estudo revelou que, ao receber sinais de nutrientes, o MSC — um complexo envolvido na síntese de proteínas — liberta a sua proteína constituinte LARS1, que, por sua vez, ativa a sinalização do crescimento celular.
Alguns medicamentos anticancerígenos existentes atuam através da inibição direta do mTORC1, o interruptor de crescimento da célula. No entanto, uma vez que o mTORC1 também é necessário para o crescimento celular e o metabolismo normais, a sua inibição direta pode igualmente afetar as células normais.
A equipa de investigação espera que a identificação mais aprofundada da quinase responsável pela fosforilação da LARS1, juntamente com o seu mecanismo regulador, possa permitir uma estratégia anticancerígena mais precisa — uma estratégia que intercepte o sinal de crescimento numa fase mais a montante, antes de este atingir o mTORC1, em vez de bloquear o próprio mTORC1.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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