Le KAIST identifie un « interrupteur » moléculaire qui active la voie de signalisation de la croissance cellulaire
Ce qui pourrait constituer une base pour les traitements anticancéreux de nouvelle génération
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Les cellules possèdent leurs propres « interrupteurs » de croissance. Lorsqu’elles disposent de nutriments en quantité suffisante — notamment d’acides aminés —, elles activent cet interrupteur et commencent à se multiplier. Des chercheurs du KAIST et de l’université de Yonsei viennent de mettre au jour le mécanisme moléculaire par lequel les signaux des acides aminés activent ce « commutateur » de croissance cellulaire. Ces découvertes devraient ouvrir une nouvelle voie pour les traitements anticancéreux ciblant les signaux de croissance anormaux dans les cellules tumorales.
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Figure 1. Structure obtenue par cryo-microscopie électronique du complexe LARS1:IARS1. (a) Organisation des domaines des protéines LARS1 et IARS1 humaines. Les régions non résolues dans la carte de cryo-microscopie électronique sont indiquées par des encadrés en pointillés blancs. CD, domaine catalytique ; CP, peptide de liaison ; repliement SC, repliement de contact en tige ; ABD, domaine de liaison à l’anticodon ; UNE-L/UNE-I, domaines spécifiques respectivement rattachés à LARS1 et IARS1. (b) Carte cryo-EM du complexe LARS1:IARS1. Chaque domaine est coloré comme dans (a), et l’architecture globale du complexe est représentée selon deux orientations liées par une rotation de 180°.
KAIST
Le KAIST (présidé par Choongsik Bae) a annoncé le 26 juillet qu’une équipe de recherche dirigée par les professeurs Hee-Sung Park et Jin Young Kang du département de chimie, en collaboration avec l’équipe du professeur Sunghoon Kim de l’université de Yonsei, a identifié un mécanisme moléculaire reliant la stimulation par les acides aminés à la signalisation de croissance dépendante de mTORC1.
Les cellules vérifient en permanence si leur environnement contient suffisamment d’acides aminés — les éléments constitutifs de base des protéines — et ajustent leur croissance, leur synthèse protéique et leur consommation d’énergie en conséquence. Au cœur de ce processus se trouve le mTORC1 (complexe 1 de la cible mammalienne de la rapamycine), un complexe protéique qui agit comme un « interrupteur de croissance » cellulaire.
Le mTORC1 favorise la croissance cellulaire, la synthèse protéique et le métabolisme lorsque les nutriments et l’énergie sont abondants. Mais lorsque le mTORC1 devient excessivement actif, les cellules peuvent croître et proliférer au-delà de ce qui est nécessaire — un phénomène de dérégulation observé dans de nombreux cancers. C’est pourquoi le mTORC1 est depuis longtemps considéré comme une cible de choix pour le développement de médicaments anticancéreux. Cependant, le mécanisme précis par lequel les cellules détectent les signaux nutritionnels externes et les traduisent en une activation du mTORC1 reste mal compris.
L’équipe de recherche s’est intéressée au complexe multi-ARNt synthétase (MSC), un vaste assemblage protéique composé de multiples aminoacyl-ARNt synthétases et de protéines de charpente. Alors que les aminoacyl-ARNt-synthétases sont surtout connues pour leur rôle essentiel dans la synthèse protéique – l’ajout d’acides aminés spécifiques à leurs ARNt correspondants –, l’équipe a démontré qu’en réponse à une stimulation par des acides aminés, le MSC libère la protéine LARS1, établissant ainsi un lien entre la disponibilité des nutriments et la signalisation de la croissance.
L’acteur clé au sein du MSC s’est avéré être une protéine appelée LARS1 (leucyl-ARNt synthétase 1), une enzyme qui fixe la leucine à son ARNt correspondant et qui fait également office de capteur intracellulaire de leucine. Lorsque les cellules reçoivent un signal indiquant que les nutriments sont en quantité suffisante, la LARS1 subit une phosphorylation — une modification au cours de laquelle un petit marqueur chimique est fixé à une protéine, modifiant ainsi sa fonction ou son comportement de liaison.
On peut illustrer cette relation ainsi : le MSC est un centre de contrôle où de multiples protéines se tiennent en attente, et LARS1 est l’agent de terrain dépêché pour activer le commutateur de croissance. Lorsque les nutriments deviennent abondants, LARS1 reçoit un « signal de déploiement » sous forme de phosphorylation, se dissocie de IARS1 — la protéine qui l'ancre au MSC — et est ainsi libérée du complexe. La protéine LARS1 ainsi libérée active alors mTORC1.
En d’autres termes, lorsque les nutriments se font rares, LARS1 reste lié au sein du MSC et le signal de croissance reste désactivé. Dès que les nutriments deviennent suffisants, LARS1 est libéré du MSC et active mTORC1.
Pour étudier les fondements structurels de ce processus, l’équipe a eu recours à la cryo-microscopie électronique (cryo-ME), une technique qui permet de visualiser des complexes protéiques en trois dimensions avec une résolution quasi atomique en congelant rapidement des échantillons à des températures extrêmement basses. Cela a permis aux chercheurs de déterminer comment LARS1 et IARS1 se lient l’un à l’autre et d’expliquer sur le plan structurel comment la phosphorylation pouvait perturber leur interaction.
Les résultats ont montré que LARS1 et IARS1 sont normalement étroitement liés, mais que la stimulation par les acides aminés induit la phosphorylation de LARS1, affaiblissant ainsi son interaction avec IARS1. Cela permet à LARS1 de se dissocier du MSC et d’activer mTORC1.
Les chercheurs ont également mis au point des variants phosphomimétiques de LARS1 — des protéines mutantes conçues pour imiter l’état phosphorylé — et ont constaté que ces variants renforçaient considérablement l’activité de mTORC1. Cela a confirmé que la phosphorylation de LARS1 agit comme le commutateur moléculaire clé qui convertit un signal nutritionnel en un signal de croissance cellulaire.
L’intérêt de cette étude réside dans la description, avec des détails moléculaires concrets, de la manière dont les cellules détectent les acides aminés et utilisent ces informations pour activer leur commutateur de croissance. En particulier, l’étude a révélé que, lorsqu’il reçoit des signaux nutritionnels, le MSC — un complexe impliqué dans la synthèse protéique — libère la protéine LARS1 qui le compose, laquelle active alors la signalisation de la croissance cellulaire.
Certains médicaments anticancéreux existants agissent en inhibant directement mTORC1, le commutateur de croissance cellulaire. Cependant, comme mTORC1 est également nécessaire à la croissance et au métabolisme cellulaires normaux, son inhibition directe peut également affecter les cellules saines.
L’équipe de recherche estime que l’identification plus poussée de la kinase responsable de la phosphorylation de LARS1, ainsi que de son mécanisme de régulation, pourrait permettre de mettre au point une stratégie anticancéreuse plus précise : une stratégie qui intercepterait le signal de croissance plus en amont, avant qu’il n’atteigne mTORC1, plutôt que de bloquer mTORC1 lui-même.
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