El KAIST identifica un «interruptor» molecular que activa las señales de crecimiento celular
Lo que sugiere una posible base para la terapia contra el cáncer de próxima generación
Anuncios
Las células cuentan con sus propios interruptores de crecimiento. Cuando hay suficientes nutrientes disponibles —en particular, aminoácidos—, las células activan este interruptor y comienzan a crecer. Investigadores del KAIST y de la Universidad de Yonsei han descubierto ahora el mecanismo molecular mediante el cual las señales de los aminoácidos activan este interruptor de crecimiento celular. Se espera que estos hallazgos abran una nueva vía para las terapias contra el cáncer que se centren en las señales de crecimiento anómalas de las células tumorales.
Imagen simbólica
AI-generated image
Figura 1. Estructura obtenida mediante criomicroscopía electrónica del complejo LARS1:IARS1. (a) Organización de los dominios de LARS1 e IARS1 humanos. Las regiones no resueltas en el mapa de criomicroscopía electrónica se indican con recuadros punteados blancos. CD, dominio catalítico; CP, péptido de conexión; pliegue SC, pliegue de contacto del tallo; ABD, dominio de unión al anticodón; UNE-L/UNE-I, dominios exclusivos añadidos a LARS1 e IARS1, respectivamente. (b) Mapa de criomicroscopía electrónica del complejo LARS1:IARS1. Cada dominio está coloreado como en (a), y se muestra la arquitectura general del complejo desde dos orientaciones relacionadas mediante una rotación de 180°.
KAIST
El KAIST (presidido por Choongsik Bae) anunció el 26 de julio que un equipo de investigación dirigido por los profesores Hee-Sung Park y Jin Young Kang, del Departamento de Química, en colaboración con el equipo del profesor Sunghoon Kim de la Universidad de Yonsei, ha identificado un mecanismo molecular que vincula la estimulación de los aminoácidos con la señalización del crecimiento dependiente de mTORC1.
Las células supervisan continuamente si hay suficientes aminoácidos —los componentes básicos de las proteínas— disponibles en su entorno y ajustan su crecimiento, la síntesis de proteínas y el uso de energía en consecuencia. Un elemento central de este proceso es el mTORC1 (complejo 1 de la diana de la rapamicina en mamíferos), un complejo proteico que actúa como interruptor del crecimiento celular.
El mTORC1 promueve el crecimiento celular, la síntesis de proteínas y el metabolismo cuando los nutrientes y la energía son abundantes. Sin embargo, cuando el mTORC1 se vuelve excesivamente activo, las células pueden crecer y proliferar más allá de lo necesario —un patrón de desregulación observado en numerosos tipos de cáncer—. Por este motivo, el mTORC1 se ha considerado durante mucho tiempo un objetivo prioritario para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Sin embargo, aún no se comprende del todo cómo detectan exactamente las células las señales externas de nutrientes y cómo las traducen en la activación del mTORC1.
El equipo de investigación se centró en el complejo de sintetasa de multi-ARNt (MSC), un gran conjunto proteico compuesto por múltiples sintetasa de aminoacil-ARNt y proteínas de andamio. Aunque las aminoacil-ARNt sintetasa son más conocidas por su papel esencial en la síntesis de proteínas —unir aminoácidos específicos a sus ARNt correspondientes—, el equipo demostró que, en respuesta a la estimulación de los aminoácidos, el MSC libera LARS1, vinculando así la disponibilidad de nutrientes con la señalización del crecimiento.
El elemento clave dentro del MSC resultó ser una proteína llamada LARS1 (leucil-ARNt sintetasa 1), una enzima que une la leucina a su ARNt correspondiente y que también actúa como sensor intracelular de leucina. Cuando las células reciben una señal de que hay nutrientes suficientes, la LARS1 sufre fosforilación —una modificación en la que se une una pequeña marca química a una proteína, alterando su función o su comportamiento de unión—.
La relación puede representarse de la siguiente manera: el MSC es un centro de control donde múltiples proteínas permanecen en espera, y LARS1 es el agente de campo enviado para activar el interruptor del crecimiento. Cuando los nutrientes abundan, LARS1 recibe una «señal de despliegue» de fosforilación, se disocia de IARS1 —la proteína que lo ancla al MSC— y, de este modo, queda liberado del complejo. A continuación, el LARS1 liberado activa mTORC1.
En otras palabras, cuando los nutrientes son escasos, LARS1 permanece unida al MSC y la señal de crecimiento permanece desactivada. Una vez que los nutrientes son suficientes, LARS1 se libera del MSC y activa mTORC1.
Para investigar la base estructural de este proceso, el equipo utilizó la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM), una técnica que permite visualizar complejos proteicos en tres dimensiones con una resolución casi atómica mediante la congelación rápida de las muestras a temperaturas extremadamente bajas. Esto permitió a los investigadores determinar cómo se unen entre sí LARS1 e IARS1 y explicar estructuralmente cómo la fosforilación podría alterar su interacción.
Los resultados mostraron que LARS1 e IARS1 suelen estar fuertemente unidas, pero la estimulación con aminoácidos induce la fosforilación de LARS1, lo que debilita su interacción con IARS1. Esto permite que LARS1 se disocie del MSC y active mTORC1.
Los investigadores también diseñaron variantes fosfomiméticas de LARS1 —proteínas mutantes diseñadas para imitar el estado fosforilado— y descubrieron que estas variantes potenciaban sustancialmente la actividad de mTORC1. Esto confirmó que la fosforilación de LARS1 actúa como el interruptor molecular clave que convierte una señal de nutrientes en una señal de crecimiento celular.
La importancia de este estudio radica en describir, con detalle molecular concreto, cómo las células detectan los aminoácidos y utilizan esa información para activar su interruptor de crecimiento. En concreto, el estudio reveló que, al recibir señales de nutrientes, el MSC —un complejo implicado en la síntesis de proteínas— libera su proteína constituyente LARS1, que a su vez activa la señalización del crecimiento celular.
Algunos fármacos anticancerosos existentes actúan inhibiendo directamente el mTORC1, el interruptor del crecimiento celular. Sin embargo, dado que el mTORC1 también es necesario para el crecimiento y el metabolismo celular normales, su inhibición directa también puede afectar a las células sanas.
El equipo de investigación espera que identificar con mayor precisión la quinasa responsable de la fosforilación de LARS1, junto con su mecanismo regulador, permita desarrollar una estrategia contra el cáncer más precisa: una que intercepte la señal de crecimiento en una fase más temprana, antes de que llegue a mTORC1, en lugar de bloquear el propio mTORC1.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
