KAIST identifiziert einen molekularen „Schalter“, der die Signalwege für das Zellwachstum aktiviert
Ein Hinweis auf eine mögliche Grundlage für die Krebsbehandlung der nächsten Generation
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Zellen verfügen über eigene Wachstumsschalter. Wenn genügend Nährstoffe – insbesondere Aminosäuren – zur Verfügung stehen, schalten die Zellen diesen Schalter ein und beginnen zu wachsen. Forscher der KAIST und der Yonsei-Universität haben nun den molekularen Mechanismus aufgedeckt, durch den Aminosäuresignale diesen zellulären Wachstumsschalter aktivieren. Die Ergebnisse dürften neue Wege für Krebstherapien eröffnen, die auf abnormale Wachstumssignale in Tumorzellen abzielen.
Symbolbild
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Abbildung 1. Kryo-EM-Struktur des LARS1:IARS1-Komplexes. (a) Domänenorganisation von humanem LARS1 und IARS1. Bereiche, die in der Kryo-EM-Karte nicht aufgelöst wurden, sind durch weiße gepunktete Rahmen gekennzeichnet. CD, katalytische Domäne; CP, Verbindungspeptid; SC-Faltung, Stem-Contact-Faltung; ABD, Antikodon-Bindungsdomäne; UNE-L/UNE-I, Domänen, die jeweils spezifisch an LARS1 bzw. IARS1 angefügt sind. (b) Kryo-EM-Karte des LARS1:IARS1-Komplexes. Jede Domäne ist wie in (a) eingefärbt, und die Gesamtarchitektur des Komplexes wird aus zwei um 180° gedrehten Orientierungen dargestellt.
KAIST
Das KAIST (Präsident Choongsik Bae) gab am 26. Juli bekannt, dass ein Forschungsteam unter der Leitung der Professoren Hee-Sung Park und Jin Young Kang vom Fachbereich Chemie in Zusammenarbeit mit dem Team von Professor Sunghoon Kim von der Yonsei-Universität einen molekularen Mechanismus identifiziert hat, der die Aminosäurestimulation mit der mTORC1-abhängigen Wachstumssignalübertragung verknüpft.
Zellen überwachen kontinuierlich, ob in ihrer Umgebung genügend Aminosäuren – die grundlegenden Bausteine von Proteinen – verfügbar sind, und passen ihr Wachstum, ihre Proteinsynthese und ihren Energieverbrauch entsprechend an. Im Zentrum dieses Prozesses steht mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1), ein Proteinkomplex, der als Wachstumsregulator der Zelle fungiert.
mTORC1 fördert das Zellwachstum, die Proteinsynthese und den Stoffwechsel, wenn Nährstoffe und Energie im Überfluss vorhanden sind. Wenn mTORC1 jedoch übermäßig aktiv wird, können Zellen über das erforderliche Maß hinaus wachsen und sich vermehren – ein Muster der Dysregulation, das bei zahlreichen Krebsarten beobachtet wird. Aus diesem Grund gilt mTORC1 seit langem als vorrangiges Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten. Wie genau Zellen externe Nährstoffsignale erkennen und in eine mTORC1-Aktivierung umsetzen, war jedoch bislang nicht vollständig geklärt.
Das Forschungsteam konzentrierte sich auf den Multi-tRNA-Synthetase-Komplex (MSC), einen großen Proteinkomplex, der aus mehreren Aminoacyl-tRNA-Synthetasen und Gerüstproteinen besteht. Während Aminoacyl-tRNA-Synthetasen vor allem für ihre wesentliche Rolle bei der Proteinsynthese bekannt sind – sie binden spezifische Aminosäuren an ihre entsprechenden tRNAs –, zeigte das Team, dass der MSC als Reaktion auf eine Aminosäurestimulation LARS1 freisetzt und so die Nährstoffverfügbarkeit mit der Wachstumssignalisierung verknüpft.
Als Schlüsselakteur innerhalb des MSC erwies sich ein Protein namens LARS1 (Leucyl-tRNA-Synthetase 1), ein Enzym, das Leucin an die entsprechende tRNA bindet und zudem als intrazellulärer Leucin-Sensor fungiert. Wenn Zellen ein Signal erhalten, dass ausreichend Nährstoffe vorhanden sind, wird LARS1 phosphoryliert – eine Modifikation, bei der eine kleine chemische Markierung an ein Protein angefügt wird, wodurch dessen Funktion oder Bindungsverhalten verändert wird.
Die Beziehung lässt sich folgendermaßen veranschaulichen: Der MSC ist eine Schaltzentrale, in der mehrere Proteine in Bereitschaft stehen, und LARS1 ist der Einsatzagent, der entsandt wird, um den Wachstumsschalter umzulegen. Wenn Nährstoffe im Überfluss vorhanden sind, erhält LARS1 ein Phosphorylierungs-„Einsatzsignal“, löst sich von IARS1 – dem Protein, das LARS1 an das MSC bindet – und wird dadurch aus dem Komplex freigesetzt. Das freigesetzte LARS1 aktiviert daraufhin mTORC1.
Mit anderen Worten: Bei Nährstoffmangel bleibt LARS1 an das MSC gebunden, und das Wachstumssignal bleibt ausgeschaltet. Sobald ausreichend Nährstoffe vorhanden sind, wird LARS1 aus dem MSC freigesetzt und schaltet mTORC1 ein.
Um die strukturellen Grundlagen dieses Prozesses zu untersuchen, nutzte das Team die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), eine Technik, die Proteinkomplexe dreidimensional in nahezu atomarer Auflösung sichtbar macht, indem Proben bei extrem niedrigen Temperaturen schlagartig eingefroren werden. Dadurch konnten die Forscher bestimmen, wie LARS1 und IARS1 aneinander binden, und strukturell erklären, wie eine Phosphorylierung ihre Wechselwirkung stören könnte.
Die Ergebnisse zeigten, dass LARS1 und IARS1 normalerweise fest aneinander gebunden sind, die Stimulation durch Aminosäuren jedoch die Phosphorylierung von LARS1 induziert und dadurch dessen Wechselwirkung mit IARS1 schwächt. Dadurch kann sich LARS1 von der MSC lösen und mTORC1 aktivieren.
Die Forscher entwickelten zudem phosphomimetische LARS1-Varianten – mutierte Proteine, die den phosphorylierten Zustand nachahmen sollen – und stellten fest, dass diese Varianten die mTORC1-Aktivität erheblich steigerten. Dies bestätigte, dass die Phosphorylierung von LARS1 als entscheidender molekularer Schalter fungiert, der ein Nährstoffsignal in ein Zellwachstumssignal umwandelt.
Die Bedeutung dieser Studie liegt darin, dass sie konkret auf molekularer Ebene aufzeigt, wie Zellen Aminosäuren wahrnehmen und diese Informationen nutzen, um ihren Wachstumsschalter zu aktivieren. Insbesondere zeigte die Studie, dass der MSC – ein an der Proteinsynthese beteiligter Komplex – nach dem Empfang von Nährstoffsignalen sein Bestandsteilprotein LARS1 freisetzt, das daraufhin die zelluläre Wachstumssignalübertragung aktiviert.
Einige bereits vorhandene Krebsmedikamente wirken durch direkte Hemmung von mTORC1, dem Wachstumsschalter der Zelle. Da mTORC1 jedoch auch für das normale Zellwachstum und den Stoffwechsel benötigt wird, kann seine direkte Hemmung auch normale Zellen beeinträchtigen.
Das Forschungsteam geht davon aus, dass die weitere Identifizierung der für die Phosphorylierung von LARS1 verantwortlichen Kinase sowie ihres Regulationsmechanismus eine präzisere Strategie zur Krebsbekämpfung ermöglichen könnte – eine Strategie, die das Wachstumssignal weiter stromaufwärts abfängt, bevor es mTORC1 erreicht, anstatt mTORC1 selbst zu blockieren.
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