Kostenlose KI entwickelt neuartigen E. coli-Killer
Modell entwarf die Phagen-Genome von Anfang bis Ende, ohne dass die Forscher manuell in die Sequenz eingriffen
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In der Wissenschaft bedeutet die Endung „-phage“ „verschlingen“. Daher mag der Name „Bakteriophage“ Bilder von winzigen Lebewesen heraufbeschwören, die Bakterien „fressen“. Auch wenn diese Vorstellung wissenschaftlich nicht zu 100 Prozent zutreffend ist, sind Bakteriophagen dennoch tödliche Bakterienkiller, und Wissenschaftler sind begeistert davon, Phagen-DNA als Weg zu neuen Antibiotika zu nutzen.
Und so kam es, dass der Chemieingenieur Brian Hie und der Bioingenieur-Doktorand Samuel King begannen, den Bakteriophagen ΦX174 (ausgesprochen „FYE-ex-1-7-4“) zu untersuchen. Hie, Assistenzprofessor für Chemieingenieurwesen und „Dieter Schwarz Foundation Stanford Data Science Faculty Fellow“, entwickelte „Evo 2“, ein generatives KI-Modell, das komplexe biologische Herausforderungen löst, indem es neue DNA-Sequenzen vorschlägt. Mit nur einem winzigen Ausschnitt der ΦX174-DNA macht sich Evo 2 daran, neuartige Genome für neue Phagen zu schreiben, die Bakterien abtöten – in diesem Fall das BakteriumE. coli, das tödlich sein kann, wenn Infektionen einen schweren Verlauf nehmen.
Bis vor kurzem war Evo 2 größtenteils auf den Computer beschränkt, doch in einer neuen Veröffentlichung haben Hie und King das Modell in ein reales Labor übertragen. Auf der Grundlage der von Evo 2 entworfenen Genome haben sie fast 300 neuartige Phagen synthetisiert und diese auf ihre Wirksamkeit gegenE. coli getestet. Später haben sie diese Liste auf eine relativ kleine Auswahl von 16 außergewöhnlich wirksamenE. coli-abtötenden Phagen eingegrenzt.
„In diesem Fall wollten wir, dass das Modell das gesamte Genom in einem einzigen Durchlauf von links nach rechts von Anfang bis Ende generiert. Wir haben nichts hinzugefügt“, erklärt Hie den Prozess, der seinem Team Tausende von Optionen lieferte. „In Labortests wiesen einige der Vorschläge von Evo eine höhere Fitness auf als das native ΦX174.“
Resistenzresistente Antibiotika
Hie und King entschieden sich für ΦX174, da sein gesamtes Genom weniger als 6.000 Basenpaare lang ist. Im Vergleich zu den 3 Milliarden Basenpaaren des menschlichen Genoms ist das Genom von ΦX174 relativ einfach aufgebaut. Doch seine Fähigkeit, Bakterien abzutöten, macht es dennoch zu einem attraktiven Testfall für die Designfähigkeiten von Evo 2.
Warum Hie mehr als einengegen E. coli gerichteten Phagen haben möchte oder braucht, hängt mit der bakteriellen Resistenz zusammen – einer häufigen Schwäche moderner Antibiotika. Nach Jahren intensiver Anwendung entwickeln Bakterien schließlich eine Immunität gegen die Medikamente, die sie abtöten. Die Antibiotika verlieren ihre Wirksamkeit.
„Wenn die Bakterien eine Resistenz gegen einen einzelnen Phagen entwickeln, ist das Medikament wirkungslos“, sagte Hie. „Wenn man jedoch mehrere genetisch unterschiedliche Phagen in einer Mischung hat, wäre es für die Bakterien schwieriger, eine Resistenz gegen den gesamten Cocktail zu entwickeln.“
Somit könnte diese Arbeit zu einem resistenzresistenten Antibiotikum führen. Wissenschaftler stellen sich Cocktails aus genetisch vielfältigen Bakteriophagen vor, die gemeinsam gegen die mikrobielle Immunität vorgehen. Ähnliche Ansätze könnten genutzt werden, um Phagen zu entwickeln, die auf andere schädliche Bakterien abzielen, wie beispielsweise Tuberkulose, Methicillin-resistentenStaphylococcus aureus(MRSA) undPseudomonas aeruginosa – ein Bakterium, das unter anderem eine der Hauptursachen für medikamentenresistente Infektionen im Krankenhaus ist.
„Wir haben in der Veröffentlichung einen Proof-of-Concept vorgelegt, in dem wir zeigen, dass dieser Cocktail aus 16 Phagen die Resistenz vonE. coli, das gegen das native ΦX174 immun ist, schnell überwindet“, sagte Hie.
Neue Werkzeuge
Die technischen Herausforderungen beim Entwurf ganzer Genome – sie Nukleotid für Nukleotid zu erstellen und anschließend in Bakterien zu übertragen – sind weder einfach noch kostengünstig. King, Erstautor der Veröffentlichung, leitete das Projekt.
So kurz das ΦX174-Genom auch ist, erklärt Hie, ist es außerordentlich schwierig, eine Zeichenfolge von 5.400 Zeichen zu betrachten und sie Gen für Gen zu entschlüsseln. King entwickelte ein computergestütztes Rahmenwerk, um den Forschern bei der Bewertung der Genome zu helfen und die Liste der Kandidaten von Tausenden auf diejenigen einzugrenzen, die das Team für die weitere Untersuchung als am interessantesten erachtete.
„Einer der wichtigsten Bestandteile des Entwurfsrahmens bestand darin, herauszufinden, welche Eigenschaften die Genome auf der Grundlage von ΦX174 und verwandten Phagen aufweisen sollten“, erklärt King. „Das Rahmenwerk umfasste mehrere wichtige Schritte: die Generierung von Genomen mit Evo 2, die Bewertung der Optionen anhand der Designkriterien, die Auswahl optimaler Kandidaten, deren chemische Synthese und schließlich die Prüfung im Labor, um festzustellen, welche Genome am besten funktionierten.“
„Da die Kosten für die DNA-Synthese nach wie vor recht hoch sind“, erklärt Hie, „hat uns Samuels Rahmenkonzept dabei geholfen, uns ausschließlich auf die vielversprechendsten Alternativen zu konzentrieren.“
Open Source, offene Türen
Als Proof-of-Concept hat Evo 2 die Erwartungen übertroffen. Da Hie das Potenzial des Tools in der Medizin und den Biowissenschaften erkennt, stellt er Evo 2 als Open-Source-Software kostenlos zur Verfügung. Jeder kann Evo 2 herunterladen und selbst neue Genome entwerfen.
Die kostenlose Verfügbarkeit des Tools hat natürlich Diskussionen über Sicherheit und Schutz ausgelöst. Hie ist motiviert durch den enormen potenziellen Nutzen des Tools für die Gesundheit und die Menschheit und erklärte, dass die offene Verfügbarkeit unerlässlich sei, um die Forschung voranzutreiben und praktische Ergebnisse zu erzielen. Zwar räumt er ein, dass modifizierte Versionen des Tools von böswilligen Akteuren genutzt werden könnten, weist jedoch darauf hin, dass bestehende Krankheitserreger ein größeres Risiko darstellen als potenzielle KI-Entwürfe, da sie leichter zugänglich und herstellbar sind und – anders als bei der KI – keine Sicherheitsprüfungen in den Prozess der natürlichen Evolution integriert werden können. Tatsächlich, fügt er hinzu, bieten KI-gestützte Werkzeuge wie Evo 2 den Menschen einen entscheidenden Vorteil im Kampf gegen natürlich auftretende Pandemien und verbesserte Abwehrmöglichkeiten gegen vom Menschen verursachte biologische Bedrohungen.
Als Nächstes arbeitet Hie mit anderen Forschern an der Stanford University und darüber hinaus daran, die Anwendungsmöglichkeiten von Evo 2 zu erweitern, während er gleichzeitig seine eigene Forschung zur Entwicklung weiterer neuer Bakteriophagen vorantreibt. Er befasst sich zudem mit längerer und komplexerer DNA, möglicherweise sogar mit kleinen bakteriellen Genomen, die zu nützlichen, gentechnisch veränderten Mikroben führen könnten, welche nützliche Chemikalien, Medikamente, Kraftstoffe und mehr produzieren.
„Die für mich wichtigsten offenen Fragen“, so Hie mit Blick auf die zukünftige Forschung, „sind: Wie erreichen wir eine größere genetische Neuartigkeit und wie erzielen wir eine bessere Kontrollierbarkeit der Ergebnisse?“
„Einer der lohnendsten Aspekte dieses Projekts ist die Kreativität, die Evo 2 ermöglicht“, sagte King. „Dank der Möglichkeiten, die uns diese Modelle bieten, öffnen sich nun neue Türen in der Wissenschaft.“
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