Los minitumores revelan nuevas combinaciones de fármacos para el cáncer de hígado
El cribado con organoides permite identificar combinaciones de principios activos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular
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El cáncer de hígado es difícil de tratar porque los tumores varían enormemente de un paciente a otro. Investigadores de la Universidad de Basilea han plasmado esta diversidad creando una colección de minitumores, que utilizan para buscar de forma sistemática nuevas opciones terapéuticas. Han evaluado más de 1.600 compuestos utilizando estos organoides y han aprovechado los resultados para desarrollar combinaciones farmacológicas prometedoras.
Organoides de cáncer de hígado bajo el microscopio. Los núcleos celulares aparecen en azul, mientras que las células que se están dividiendo aparecen en rojo.
Sandro Nuciforo, University of Basel
Aunque las inmunoterapias han mejorado considerablemente el tratamiento del cáncer de hígado, no resultan eficaces para todos los pacientes. El problema radica en que los tumores hepáticos pueden presentar diferencias biológicas sustanciales en función de factores como la causa de la enfermedad y las alteraciones genéticas de las células cancerosas. En consecuencia, pueden responder de forma muy diferente a los fármacos.
Un equipo de investigación dirigido por el profesor Markus Heim y el doctor Sandro Nuciforo, de la Universidad de Basilea, presenta ahora nuevos usos para fármacos autorizados y nuevas combinaciones de fármacos. Sus resultados se han publicado en la revista *Cell Reports*. Una de estas combinaciones resultó prometedora en un modelo animal.
Para su estudio, los investigadores crearon una colección de 35 líneas de organoides derivadas de la forma más común de cáncer de hígado, el carcinoma hepatocelular. Estas estructuras tridimensionales están formadas por células cancerosas vivas y conservan características clave del tumor original. Este tipo de colecciones de organoides ya se utilizan para la búsqueda de nuevos fármacos. Sin embargo, lo que distingue a la colección de Basilea es que muchos de estos minitumores se cultivaron a partir de pequeñas muestras de tejido obtenidas durante biopsias diagnósticas con aguja. Esto significa que la colección incluye tumores avanzados, que estaban infrarrepresentados en colecciones de organoides anteriores.
«Nuestra colección refleja diferentes estadios de la enfermedad, así como tumores hepáticos con diversas causas», explica Sandro Nuciforo, primer autor del estudio. Esto nos permite comprobar qué fármacos son eficaces a pesar de las importantes diferencias biológicas entre los tumores.
Se han analizado más de 1.600 compuestos
En una primera selección automatizada, el equipo probó 1.642 compuestos en cuatro organoides de cáncer de hígado cuidadosamente seleccionados. Entre ellos se encontraban fármacos contra el cáncer, compuestos experimentales y medicamentos que habían sido aprobados para otras enfermedades. A continuación, los investigadores probaron los compuestos más prometedores en una selección más amplia de organoides. Varios fármacos demostraron un potente efecto antitumoral y podrían considerarse para su uso en el tratamiento del cáncer de hígado.
A continuación, los investigadores buscaron específicamente combinaciones de fármacos con diferentes mecanismos de acción. «En lugar de centrarnos en una única vulnerabilidad del tumor, combinamos fármacos con diferentes mecanismos de acción», explica Markus Heim. «Esto podría permitir que el tratamiento siguiera siendo eficaz incluso cuando las vulnerabilidades difieran de un tumor a otro».
Algunas combinaciones de dos y tres fármacos resultaron más eficaces contra distintos organoides tumorales que los fármacos por separado. Sin embargo, en el caso de algunas combinaciones de tres fármacos, el efecto fue notablemente más débil en los organoides hepáticos no tumorales que en los modelos de cáncer, lo que sugiere que las células tumorales podrían ser el blanco de forma más selectiva.
Pruebas en un modelo animal
A continuación, los investigadores examinaron más detenidamente una combinación especialmente prometedora de regorafenib, selinexor e ixazomib. En ratones con tumores derivados de organoides de pacientes, la terapia triple ralentizó el crecimiento tumoral de forma más eficaz que el regorafenib en monoterapia y no mostró una toxicidad adicional significativa en el modelo estudiado.
Se necesitan más estudios antes de que pueda utilizarse en pacientes. Por ejemplo, los organoides solo reproducen de forma incompleta los vasos sanguíneos, las células inmunitarias y otros componentes del microambiente tumoral. Este estudio demuestra cómo se puede utilizar una colección diversa de organoides derivados de muestras de pacientes para probar sistemáticamente fármacos y desarrollar terapias combinadas que sean eficaces a pesar de las importantes diferencias entre los tumores.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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