Las bacterias pueden producir testosterona. ¿Qué podría significar esto para el cáncer de próstata?

Este hallazgo no significa que la bacteria cause cáncer de próstata, ni demuestra que la testosterona producida por las bacterias llegue a los tumores o altere el curso de la enfermedad. Sin embargo, revela una vía microbiana hasta ahora desconocida hacia una hormona fundamental para la biología de la próstata, lo que plantea nuevas preguntas sobre si los microorganismos que viven cerca de la próstata podrían contribuir a moldear su entorno químico.

Publicado en *Nature Communications*, el estudio reunió a expertos en microbiología, biología del cáncer, química, genómica y física computacional. Investigadores del Departamento de Física de la Universidad de Auburn aportaron conocimientos de biología estructural computacional que ayudaron a explicar, a nivel atómico, cómo funciona el mecanismo bacteriano recién descubierto.

«No estamos diciendo que estas bacterias causen cáncer», afirmó Rafael Bernardi, profesor asociado del Departamento de Física de la Universidad de Auburn y coautor del estudio. «Lo que sabemos ahora es que poseen el mecanismo molecular para producir testosterona. Dado que el cáncer de próstata está tan estrechamente relacionado con la señalización androgénica, es algo que merece la pena comprender».

Una capacidad inesperada del microbioma urinario

Durante décadas, se solía dar por sentado que la orina era estéril, y el tracto urinario no se incluyó en el Proyecto del Microbioma Humano original. Los científicos saben ahora que contiene su propia comunidad de microorganismos, a menudo denominada microbioma urinario o urobioma. Gran parte de la investigación en este campo, aún incipiente, se ha centrado en determinar qué microbios están presentes y si esas comunidades difieren entre las personas sanas y las que padecen la enfermedad. El nuevo estudio planteó una pregunta más compleja: ¿qué hacen realmente esos microbios?

El equipo de investigación examinó bacterias aisladas de muestras de orina recogidas de hombres antes de una biopsia de próstata. Para encontrar organismos capaces de transformar esteroides, los investigadores desarrollaron un método de cribado rápido denominado «ensayo de alto rendimiento para el descubrimiento del esterolbiómeno humano» (Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay, o ensayo HSDH). Entre los organismos que identificaron se encontraba la Actinobaculum massiliense. Al suministrarle DHEA, la bacteria produjo moléculas de esteroides intermedias y, en última instancia, testosterona.

La DHEA, o dehidroepiandrosterona, es un esteroide producido de forma natural por el cuerpo humano. Los tejidos humanos pueden utilizarla como materia prima para producir hormonas más potentes, incluida la testosterona. El nuevo trabajo demuestra que una bacteria que vive en el tracto urinario puede llevar a cabo procesos químicos similares utilizando sus propias enzimas.

«El microbioma urinario se ha estudiado a menudo centrándose en qué organismos están presentes», afirmó Jason M. Ridlon, quien ideó y supervisó el estudio. «Queríamos comprender de qué son capaces esos organismos. El descubrimiento de esta vía de producción de andrógenos nos proporciona genes y enzimas específicos que ahora pueden investigarse en el contexto de la salud y las enfermedades urinarias».

Tras confirmar la capacidad de la bacteria para producir testosterona, los investigadores buscaron en su genoma los genes responsables. Identificaron dos candidatos, a los que denominaron dirA y dirB, por la DHEA isomerasa reductasa. Los experimentos de laboratorio demostraron que DirA era inusualmente versátil, ya que llevaba a cabo varias transformaciones diferentes de esteroides y permitía a la bacteria producir testosterona a través de más de una vía. DirB solo podía realizar parte de ese proceso químico.

Esa diferencia planteaba un enigma. Las dos enzimas parecían muy similares y contenían muchos de los mismos componentes químicos, pero una se comportaba como una máquina multifuncional de procesamiento de esteroides, mientras que la otra tenía capacidades mucho más limitadas. Resolver ese enigma requería ir más allá de los genes y observar el movimiento de las moléculas.

Observando la química en movimiento

En Auburn, el grupo de Bernardi generó modelos tridimensionales de DirA y DirB y utilizó simulaciones moleculares para seguir lo que ocurría cuando las moléculas de esteroides entraban en cada enzima. En lugar de tratar las proteínas como estructuras estáticas, los investigadores crearon vídeos átomo a átomo que mostraban cómo las enzimas se flexionaban, los esteroides giraban y las moléculas circundantes se desplazaban con el paso del tiempo.

Ese movimiento es esencial para comprender cómo funcionan las enzimas. Una molécula no reacciona simplemente porque encaja dentro de una proteína. La parte correcta de la molécula también debe situarse frente a la parte correcta de la enzima, a la distancia y el ángulo adecuados. Un esteroide puede permanecer firmemente unido dentro de una enzima y, aun así, resultar químicamente inútil si está orientado en la dirección equivocada.

Las simulaciones de Auburn revelaron que DirA tiene un bolsillo amplio y abierto que da al esteroide espacio para moverse y reposicionarse. Esta flexibilidad permite que diferentes partes del esteroide se acerquen a la maquinaria catalítica de la enzima durante las distintas etapas de la vía metabólica de la DHEA a la testosterona. DirB, por el contrario, tiene un túnel interno mucho más estrecho. El esteroide puede entrar y permanecer en su interior, pero el espacio restringido hace que, con frecuencia, quede girado o desalineado, con la parte que debe reaccionar orientada en dirección opuesta a la maquinaria catalítica.

«A esta escala, la química depende de la coreografía», afirmó Bernardi. «El esteroide tiene que estar en el lugar adecuado, orientado en la dirección correcta, en el momento oportuno. Una enzima le da espacio para hacerlo. La otra, no».

Esa diferencia relativamente sencilla en la arquitectura molecular explicaba los resultados experimentales. DirA podía sustentar una amplia gama de reacciones porque el esteroide tenía espacio suficiente para girar y presentar diferentes partes de sí mismo a la enzima. DirB solo podía llevar a cabo aquellas reacciones compatibles con su cavidad más limitada.

Raissa Rosa, doctoranda del grupo de Bernardi, llevó a cabo los estudios computacionales y desarrolló los modelos catalíticos en colaboración con Bernardi. Los investigadores de Auburn combinaron el modelado de proteínas basado en IA con simulaciones átomo a átomo, utilizando un software que el grupo de Bernardi ha ayudado a desarrollar.

«Una estructura estática puede mostrarnos que una molécula encaja dentro de una proteína», explicó Rosa. «Las simulaciones nos indican si puede alcanzar la orientación precisa necesaria para la reacción y si esa disposición se mantiene estable. En este caso, esos movimientos ayudaron a explicar por qué las dos enzimas se comportan de forma tan diferente».

Una nueva cuestión para la investigación sobre el cáncer de próstata

La testosterona y otros andrógenos son esenciales para el desarrollo y el funcionamiento normales de la próstata, pero también pueden favorecer el crecimiento de muchos tipos de cáncer de próstata al activar el receptor de andrógenos. Por ese motivo, las terapias para el cáncer de próstata avanzado suelen tener como objetivo suprimir la producción de andrógenos o bloquear la señalización androgénica.

El descubrimiento de que una bacteria urinaria puede generar testosterona plantea una nueva pregunta: ¿podría el metabolismo microbiano contribuir al entorno androgénico cercano a la próstata? El presente estudio no responde a esa pregunta. Demuestra que la bacteria tiene la capacidad bioquímica de producir testosterona en condiciones de laboratorio. Los investigadores aún deben determinar si esa vía metabólica está activa en el interior del cuerpo humano, qué cantidad de andrógenos podría producir la bacteria allí, si esas moléculas llegan al tejido cercano y si tienen algún efecto medible sobre la biología de la próstata.

Aun así, el descubrimiento proporciona a los científicos genes y enzimas específicos que investigar. Los investigadores pueden ahora buscar los genes dirA y dirB en los conjuntos de datos del microbioma urinario, determinar su prevalencia y examinar si su presencia está asociada a diferencias en las hormonas urinarias, en las afecciones prostáticas o en las respuestas al tratamiento.

«El siguiente paso es pasar de la capacidad molecular a la relevancia fisiológica», afirmó Bernardi. «Ahora comprendemos cómo las enzimas bacterianas pueden llevar a cabo esa reacción química. La cuestión más amplia es si esa reacción tiene un efecto significativo en el complejo entorno del cuerpo humano».

Este trabajo también podría tener implicaciones más allá de la investigación sobre la próstata. Los esteroides presentes en la orina se miden en la investigación médica y el diagnóstico, así como en los controles para detectar sustancias dopantes. Si los microorganismos pueden transformar esos compuestos dentro del tracto urinario, el metabolismo microbiano podría acabar convirtiéndose en otro factor que los científicos deban tener en cuenta a la hora de interpretar los perfiles de esteroides urinarios.

El estudio combinó muestras procedentes de pacientes, cultivos bacterianos, secuenciación genómica, química analítica, bioquímica de proteínas y biofísica computacional. El trabajo experimental demostró que la bacteria podía producir testosterona e identificó los genes implicados. A continuación, el trabajo computacional reveló por qué las enzimas codificadas por esos genes tenían capacidades diferentes.

«Ninguna técnica por sí sola habría podido ofrecer una visión completa», afirmó Bernardi. «Los experimentos establecieron la vía biológica, mientras que las simulaciones revelaron la base física de las actividades enzimáticas. Juntas, nos permitieron pasar de observar la producción de testosterona a comprender cómo se produce».

El estudio reunió a investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, la Universidad de Auburn, la Universidad Commonwealth de Virginia y el Hospital de la Fundación Carle. Bernardi dirigió la contribución de Auburn en materia de biología estructural computacional, mientras que Rosa llevó a cabo los estudios computacionales y desarrolló los modelos catalíticos. Bernardi dirige el Grupo de Biofísica Computacional de Auburn, y ambos investigadores están adscritos al Departamento de Física y al Departamento de Química y Bioquímica de la universidad.