Un paso por delante del desarrollo de resistencias
Cómo desarrollan las bacterias resistencias a los antibióticos antisentido, y cómo se puede hacer que los futuros tratamientos sean menos susceptibles a ellas
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La resistencia a los antimicrobianos es uno de los mayores retos de la medicina moderna. Una nueva clase de antibióticos programables, los denominados «asobióticos», puede utilizarse para tratar infecciones bacterianas cuando los antibióticos clásicos no surten efecto. Un equipo de investigadores del TWINCORE, Centro de Investigación Experimental y Clínica sobre Infecciones, del Clúster de Excelencia RESIST y del Instituto Helmholtz para la Investigación de Infecciones Basadas en el ARN (HIRI) de Würzburg ha estudiado cómo se adaptan las bacterias a los asobióticos. Recientemente han publicado sus resultados en «Nature Communications».
Los asobióticos se basan en secuencias cortas de oligonucleótidos antisentido que bloquean de forma selectiva genes bacterianos esenciales. Dado que su secuencia puede rediseñarse rápidamente, ofrecen la posibilidad de seguir el ritmo de la evolución de los patógenos resistentes a los antibióticos.
«Hemos llevado a cabo en el laboratorio experimentos evolutivos con cuatro importantes patógenos bacterianos gramnegativos para estudiar de forma sistemática cómo surge la resistencia a los asobióticos», afirma Adam Mulkern, antiguo investigador posdoctoral del grupo «Biología de sistemas de comunidades microbianas» de TWINCORE y autor principal del estudio. «Hemos descubierto que las bacterias o bien impiden la entrada del antibiótico en la célula, o bien modifican la respuesta de defensa celular una vez que la molécula ha alcanzado su objetivo». Es importante señalar que el mecanismo de resistencia que se desarrolla depende en gran medida del péptido utilizado para introducir el antibiótico en la célula bacteriana.
En experimentos de evolución de control adicionales con moléculas antisentido no dirigidas («scrambled»), los científicos pudieron demostrar que las mutaciones observadas fueron provocadas específicamente por la actividad antisentido. Los investigadores confirmaron además que una sola mutación en el gen prfB basta para aumentar la resistencia, validando así un mecanismo de resistencia hasta ahora desconocido.
«Nuestro trabajo demuestra que el sistema de transporte no es solo un vehículo, sino una característica estructural decisiva que determina la facilidad con la que se desarrollan las resistencias», afirma Marco Galardini, jefe del grupo TWINCORE y autor principal. «La elección de sistemas de transporte menos propensos a la resistencia podría mejorar considerablemente la eficacia a largo plazo de los antibióticos programables».
El estudio se llevó a cabo en TWINCORE, en el marco del clúster de excelencia RESIST, en colaboración con colegas del Instituto Helmholtz de Investigación sobre Infecciones Basadas en el ARN (HIRI) de Würzburg, dirigido por su director, Jörg Vogel. Los resultados proporcionan un marco importante para el desarrollo de antibióticos programables, más capaces de seguir el ritmo de la evolución bacteriana, y contribuyen a contrarrestar la creciente amenaza mundial que supone la resistencia a los antibióticos.
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