Un passo avanti rispetto allo sviluppo della resistenza
Come i batteri sviluppano resistenze agli antibiotici antisenso – e come rendere le future terapie meno vulnerabili a tali resistenze
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La resistenza antimicrobica rappresenta una delle sfide più grandi della medicina moderna. Una nuova classe di antibiotici programmabili, i cosiddetti “asobiotici”, può essere utilizzata per il trattamento delle infezioni batteriche nei casi in cui gli antibiotici tradizionali si rivelino inefficaci. Un gruppo di ricercatori del TWINCORE, Centro per la ricerca sperimentale e clinica sulle infezioni, del Cluster di eccellenza RESIST e dell’Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull’RNA (HIRI) di Würzburg ha ora studiato come i batteri si adattino agli asobiotici. I risultati sono stati recentemente pubblicati su «Nature Communications».
Gli asobiotici si basano su brevi sequenze di oligonucleotidi antisenso che bloccano in modo selettivo geni batterici essenziali. Poiché la loro sequenza può essere rapidamente riprogettata, offrono il potenziale per stare al passo con l’evoluzione degli agenti patogeni resistenti agli antibiotici.
«Abbiamo condotto in laboratorio esperimenti evolutivi su quattro importanti agenti patogeni batterici gram-negativi per studiare sistematicamente come si sviluppa la resistenza agli asobiotici», afferma Adam Mulkern, ex ricercatore post-dottorato del gruppo «Biologia dei sistemi delle comunità microbiche» presso TWINCORE e primo autore dello studio. «Abbiamo scoperto che i batteri o impediscono l’ingresso dell’antibiotico nella cellula oppure modificano la risposta di difesa cellulare non appena la molecola ha raggiunto il suo bersaglio.» È importante sottolineare che il meccanismo di resistenza che si sviluppa dipende in larga misura dal peptide utilizzato per veicolare l’antibiotico all’interno della cellula batterica.
In ulteriori esperimenti di evoluzione di controllo con molecole antisenso non mirate («scrambled»), gli scienziati hanno potuto dimostrare che le mutazioni osservate sono state innescate specificamente dall’attività antisenso. I ricercatori hanno inoltre confermato che una singola mutazione nel gene prfB è sufficiente ad aumentare la resistenza, convalidando così un meccanismo di resistenza finora sconosciuto.
«Il nostro lavoro dimostra che il sistema di trasporto non è solo un vettore, ma una caratteristica strutturale fondamentale che determina la facilità con cui si sviluppano le resistenze», afferma Marco Galardini, responsabile del gruppo TWINCORE e autore senior. «La scelta di sistemi di trasporto meno soggetti alla resistenza potrebbe migliorare notevolmente l’efficacia a lungo termine degli antibiotici programmabili.»
Lo studio è stato condotto presso il TWINCORE nell’ambito del Cluster di Eccellenza RESIST, in collaborazione con i colleghi dell’Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull’RNA (HIRI) di Würzburg, guidato dal suo direttore Jörg Vogel. I risultati forniscono un quadro di riferimento importante per lo sviluppo di antibiotici programmabili, in grado di stare al passo con l’evoluzione batterica e di contribuire a contrastare la crescente minaccia globale rappresentata dalla resistenza agli antibiotici.
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