Un coltellino svizzero per la cella
I ricercatori uniscono la chimica e la biologia cellulare per creare uno strumento innovativo per la ricerca biomedica
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Una chiave che entra nella serratura solo con la luce – e che, nel farlo, porta con sé anche altri strumenti: i ricercatori dell’Università Friedrich-Alexander di Erlangen-Norimberga (FAU) hanno sviluppato un inibitore versatile nell’ambito di un lavoro interdisciplinare di chimica e biologia. Questo «coltellino svizzero» molecolare può essere attivato in modo mirato con la luce, monitorato all’interno delle cellule viventi e potenziato con funzioni aggiuntive. In questo modo apre nuove possibilità per la ricerca biomedica e, a lungo termine, anche per lo sviluppo di farmaci più mirati. Lo studio «A Multifunctional and Secure Photoresponsive Proteasome Inhibitor to Control Cell Fate» è stato pubblicato sul Journal of the American Chemical Society.
Come si può controllare un principio attivo dall’esterno?
Un farmaco dovrebbe agire, per quanto possibile, solo dove è necessario. Nella realtà ciò risulta difficile. I principi attivi si distribuiscono nell’organismo e, oltre al loro obiettivo specifico, possono compromettere anche i tessuti sani e causare effetti collaterali indesiderati. Il Prof. Dr. Henry Dube e la Prof.ssa Dr. Esther Zanin della FAU perseguono quindi un approccio diverso: vogliono controllare l’effetto di una sostanza dall’esterno – con la luce.
Cosa succede quando la macchina del riciclaggio della cellula si ferma?
Dube è un chimico e sviluppa molecole il cui comportamento può essere controllato dalla luce. Zanin è una biologa cellulare e studia come le cellule si dividono e quali processi molecolari stanno alla base di questo fenomeno. Per il loro attuale lavoro, entrambi hanno unito le loro competenze – insieme a Manuel Valentin (dottorando nel gruppo di Dube) e David Féval (studente di master nel gruppo di Zanin). Il risultato è una sorta di coltellino svizzero in formato molecolare.
Il punto di partenza è un inibitore chiamato MG132. Il suo bersaglio è il proteasoma, una sorta di macchina di riciclaggio presente in ogni cellula. Esso scompone le proteine non più necessarie nei loro componenti, che possono poi essere riutilizzati. Questo riciclaggio è vitale e svolge un ruolo decisivo anche nella divisione cellulare. Se il proteasoma viene bloccato, i processi fondamentali subiscono uno squilibrio, il che porta infine alla morte della cellula.
Come si fa a dotare una molecola di un «interruttore»?
L’MG132 funziona come una chiave che si inserisce in una serratura specifica. È proprio questa chiave che i ricercatori hanno modificato. «In un certo senso, le abbiamo messo un cappuccio», spiega il Prof. Dr. Henry Dube, titolare della cattedra di Chimica Organica I presso il Dipartimento di Chimica della FAU. «Con questo cappuccio, la chiave non entra più nella serratura e l’inibitore rimane inattivo. Solo quando lo irradiamo con la luce, il cappuccio si stacca. La chiave torna a inserirsi e può bloccare il proteasoma».
Il principio rientra in un settore di ricerca emergente, la fotofarmacologia. L’idea è che i principi attivi non debbano essere attivi costantemente e ovunque, ma debbano essere attivati il più precisamente possibile proprio dove e quando è necessario il loro effetto. A lungo termine, ciò potrebbe aiutare, ad esempio, nelle terapie antitumorali a preservare il tessuto sano. Per ora si tratta solo di un’ipotesi per il futuro: i ricercatori di Erlangen non hanno sviluppato un farmaco, ma hanno studiato il principio di base sulle cellule.
Quanto è affidabile il «cappuccio» molecolare?
Hanno potuto dimostrare che il loro «cappuccio» aderisce in modo insolitamente affidabile. In assenza di luce, l’inibitore rimane inattivo anche per lunghi periodi. Dopo l’irradiazione con la luce, invece, viene rilasciato, blocca il proteasoma e impedisce la degradazione di determinate proteine. Infine, le cellule trattate muoiono.
Ma l’interruttore a luce è solo uno degli strumenti di questo «coltellino svizzero» molecolare. Dube e Zanin hanno inoltre integrato un sito di legame, al quale è possibile fissare ulteriori elementi molecolari. Nello studio hanno utilizzato un colorante fluorescente. Al microscopio hanno così potuto seguire dove si trova il loro inibitore all’interno della cellula viva.
La luce come telecomando per un processo cellulare
Per la prof.ssa Esther Zanin, titolare della cattedra di Dinamica cellulare molecolare sperimentale presso il Dipartimento di Biologia della FAU, è proprio questo l’aspetto cruciale: «Non solo possiamo determinare quando il nostro inibitore diventa attivo. Possiamo anche osservare contemporaneamente dove si trova all’interno della cellula e cosa succede dopo l’attivazione. In questo modo disponiamo di uno strumento di precisione che ci consente di studiare i processi biologici in modo molto mirato, sia dal punto di vista temporale che spaziale.»
Ciò è interessante, ad esempio, per la ricerca sulla divisione cellulare. Essa consiste in numerose fasi perfettamente coordinate tra loro, durante le quali le proteine vengono sintetizzate e poi degradate. Con un inibitore controllabile dalla luce, è possibile interrompere questo processo in modo mirato in punti specifici. La luce diventa così, in un certo senso, un telecomando per un processo biologico.
Cos’altro si può aggiungere a questo “coltellino molecolare”?
Il colorante fluorescente è solo un primo esempio. In futuro, al sito di legame aggiuntivo potrebbero essere accoppiati anche altri elementi, come molecole che guidano l’inibitore in modo mirato in determinate aree di una cellula, o forse un secondo principio attivo. «Quando aggiungiamo qualcosa alla nostra chiave, ovviamente non dobbiamo modificarla al punto che alla fine non entri più nella serratura», afferma Dube. «È proprio qui che sta la sfida, ma anche il grande potenziale di questo sistema modulare».
Strumento di ricerca oggi, farmaco di domani
La ricerca è ancora lontana dall’applicazione sui pazienti. Tuttavia, proprio come strumento per la ricerca di base, la molecola apre già numerose possibilità. E a lungo termine, questo lavoro punta a un’idea più ampia: un giorno i principi attivi potrebbero non solo riconoscere un bersaglio all’interno del corpo, ma anche essere controllabili dall’esterno, fornire informazioni sulla loro posizione e svolgere ulteriori compiti.
Cosa nasce dall’incontro tra chimica e biologia?
Ciò è reso possibile dall’unione di due mondi di ricerca. «Proveniamo da ambiti molto diversi», afferma Zanin. «Da un lato c’è la chimica, che è in grado di costruire e controllare queste molecole. Dall’altro c’è la biologia, che può studiare le diverse funzioni di questo “coltellino svizzero” nelle cellule viventi. Solo quando le due discipline si uniscono nascono queste nuove possibilità.»
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Tedesco può essere trovato qui.
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