Non rallentare, accelera: un nuovo approccio alla ricerca sul cancro
Un gruppo di ricerca persegue una nuova strategia contro il cancro al pancreas
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E se potessimo combattere il cancro attivando in modo mirato un enzima chiave invece di disattivarlo? È esattamente ciò che un gruppo di ricerca dell’Università di Marburg è riuscito a ottenere per la prima volta con l’enzima PRMT1. Gli scienziati hanno sviluppato una piccola molecola chiamata TR-07 che attiva il PRMT1. Di conseguenza, le cellule tumorali del pancreas muoiono più facilmente e un regime chemioterapico consolidato risulta più efficace in un modello murino. La scoperta apre una nuova strada nella ricerca sul cancro ed è stata ora pubblicata sul Journal of Medicinal Chemistry ( https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03281 ).
Un cambio di prospettiva
La sorpresa: fino ad ora, i ricercatori di tutto il mondo hanno cercato principalmente composti in grado di inibire gli enzimi PRMT responsabili del cancro. I risultati del team di Marburgo guidato dalla Prof.ssa Dr. Uta-Maria Bauer dell’Istituto di Biologia Molecolare e Ricerca sui Tumori, della Prof.ssa Dr. Wibke E. Diederich dell’Istituto di Chimica Medica e del Prof. Dr. Peter Kolb dell’Istituto di Chimica Farmaceutica suggeriscono un approccio diverso: che l’esatto contrario – l’attivazione anziché l’inibizione – potrebbe rivelarsi efficace per determinati tipi di tumore e per alcuni pazienti. Con il TR-07, i ricercatori sono riusciti a sviluppare il primo attivatore selettivo della PRMT1 — un’arginina metiltransferasi che può, ad esempio, favorire la morte delle cellule tumorali nel cancro al pancreas.
Una svolta ottenuta grazie a una stretta collaborazione e a un colpo di fortuna
Alla base di questo successo vi è una stretta collaborazione tra diverse discipline presso l’Università di Marburgo e la volontà di indagare a fondo anche risultati inaspettati. Il punto di partenza è stato costituito da precedenti scoperte del gruppo di ricerca del Prof. Bauer sul ruolo di vari membri della famiglia PRMT nello sviluppo dei tumori, compreso l’enzima PRMT1, che può agire come soppressore tumorale nel cancro al pancreas. Nel laboratorio del Prof. Kolb sono stati utilizzati metodi assistiti dal computer per individuare non solo numerosi inibitori non selettivi, ma, per caso, anche un promettente composto attivante. Questa sorprendente scoperta è stata poi ripresa nel laboratorio del Prof. Diederich. Il dott. Christian Iking ha sintetizzato la molecola, ne ha sviluppato numerose varianti e ha così contribuito in modo significativo al suo sviluppo chimico. La ricerca condotta nel laboratorio del prof. Bauer ha fornito le informazioni fondamentali sugli effetti del TR-07 e dei suoi derivati. La dott.ssa Sepideh Salehipour-Bavarsad, insieme alla dott.ssa Caroline Bouchard e alla dott.ssa Marion Meixner, è riuscita a dimostrare in che modo questa nuova classe di composti influenzi l’attività enzimatica in vitro e quali effetti biologici ne derivino nelle colture cellulari e nei modelli animali. Le analisi di biologia strutturale condotte dal gruppo di ricerca del Prof. Dr. Gert Bange hanno contribuito a chiarire come e perché il TR-07 possa attivare l’enzima. La sig.ra Salehipour-Bavarsad e il sig. Iking sono coautori principali di questo studio. Questo progetto collaborativo è stato finanziato principalmente dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG) nell’ambito dell’SFB TRR81 «Cambiamenti della cromatina nella differenziazione e nella malignità» e del KFO325 «Rilevanza clinica delle interazioni tumore-stroma nel cancro al pancreas».
Una lunga strada dalla ricerca di base alla terapia
C’è ancora molta strada da percorrere prima di poter sviluppare un farmaco. Innanzitutto, i ricercatori intendono perfezionare ulteriormente il TR-07 e determinare quali tipi di tumore trarrebbero il massimo beneficio da questo approccio. In futuro, questo principio potrebbe contribuire a potenziare le chemioterapie esistenti attraverso trattamenti combinati mirati. Allo stesso tempo, lo studio mette in luce le opportunità che si creano quando i settori della farmacia, della chimica e della ricerca sul cancro collaborano strettamente presso l’Università di Marburgo — dalla ricerca assistita dal computer di una molecola alla dimostrazione del suo effetto sull’organismo.
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