Ne ralentissez pas, accélérez : une nouvelle approche de la recherche sur le cancer
Une équipe de recherche explore une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer du pancréas
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Et si l’on pouvait lutter contre le cancer en activant spécifiquement une enzyme clé plutôt qu’en la désactivant ? C’est exactement ce qu’une équipe de recherche de l’université de Marbourg a réussi à faire pour la première fois avec l’enzyme PRMT1. Les scientifiques ont mis au point une petite molécule appelée TR-07 qui active la PRMT1. Du coup, les cellules cancéreuses du pancréas meurent plus facilement, et un traitement de chimiothérapie déjà bien établi s’avère plus efficace sur un modèle murin. Cette découverte ouvre une nouvelle voie dans la recherche sur le cancer et a été publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry ( https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03281 ).
Un changement de perspective
La surprise : jusqu’à présent, les chercheurs du monde entier se sont principalement attachés à rechercher des composés inhibant les enzymes PRMT responsables du cancer. Les résultats de l’équipe de Marbourg, dirigée par le Prof. Dr Uta-Maria Bauer de l’Institut de biologie moléculaire et de recherche sur les tumeurs, de la professeure Wibke E. Diederich, de l’Institut de chimie médicinale, et du professeur Peter Kolb, de l’Institut de chimie pharmaceutique, suggèrent une approche différente : l’exact contraire — l’activation plutôt que l’inhibition — pourrait s’avérer efficace pour certains types de cancer et certains patients. Avec le TR-07, les chercheurs ont réussi à mettre au point le premier activateur sélectif de la PRMT1 — une arginine méthyltransférase qui peut, par exemple, favoriser la mort des cellules tumorales dans le cancer du pancréas.
Une percée obtenue grâce à une étroite collaboration et à un coup de chance
Derrière ce succès se cachent une étroite collaboration entre différentes disciplines au sein de l’université de Marbourg et une volonté d’étudier de manière approfondie même les résultats inattendus. Le point de départ a été constitué par des découvertes antérieures du groupe de recherche du professeur Bauer sur le rôle de divers membres de la famille des PRMT dans le développement des tumeurs, notamment l’enzyme PRMT1, qui peut agir comme un suppresseur de tumeur dans le cancer du pancréas. Dans le laboratoire du professeur Kolb, des méthodes assistées par ordinateur ont permis de découvrir non seulement de nombreux inhibiteurs non sélectifs, mais aussi, par hasard, un composé activateur prometteur. Cette découverte surprenante a ensuite été reprise dans le laboratoire du professeur Diederich. Le Dr Christian Iking a synthétisé la molécule, développé de nombreuses variantes et ainsi fait progresser de manière significative son développement chimique. Les recherches menées dans le laboratoire du professeur Bauer ont fourni des informations cruciales sur les effets du TR-07 et de ses dérivés. Le Dr Sepideh Salehipour-Bavarsad, en collaboration avec le Dr Caroline Bouchard et le Dr Marion Meixner, a réussi à démontrer comment cette nouvelle classe de composés influence l’activité enzymatique in vitro et quels effets biologiques en découlent dans les cultures cellulaires et les modèles animaux. Les analyses de biologie structurale menées par le groupe de recherche du professeur Gert Bange ont permis de mieux comprendre comment et pourquoi le TR-07 pourrait activer l’enzyme. Mme Salehipour-Bavarsad et M. Iking sont co-premiers auteurs de cette étude. Ce projet collaboratif a été principalement financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) dans le cadre du SFB TRR81 « Modifications de la chromatine lors de la différenciation et de la malignité » et du KFO325 « Pertinence clinique des interactions tumeur-stroma dans le cancer du pancréas ».
Un long chemin de la recherche fondamentale à la thérapie
Il reste encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir mettre au point un médicament. Dans un premier temps, les chercheurs souhaitent affiner davantage le TR-07 et déterminer quels types de cancer bénéficieraient le plus de cette approche. À l’avenir, ce principe pourrait contribuer à améliorer les chimiothérapies existantes grâce à des traitements combinés ciblés. Parallèlement, cette étude met en évidence les opportunités qui découlent d’une collaboration étroite entre les domaines de la pharmacie, de la chimie et de la recherche sur le cancer à l’université de Marbourg — de la recherche assistée par ordinateur d’une molécule à la démonstration de son effet sur l’organisme.
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