Une nouvelle étude révèle comment les cancers du sang parviennent à déjouer les traitements ciblant la BTK
Des chercheurs ont identifié une mutation rare qui bloque à la fois les inhibiteurs de BTK et les dégradateurs de BTK de nouvelle génération
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Des scientifiques du Sylvester Comprehensive Cancer Center, rattaché à la Miller School of Medicine de l'université de Miami, ainsi que leurs collaborateurs, ont mis au jour une mutation génétique rare qui permet à certains cancers du sang d’échapper à la fois aux inhibiteurs approuvés de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et aux nouveaux dégradateurs de la BTK, une découverte qui pourrait contribuer à définir la prochaine génération de traitements destinés aux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de tumeurs malignes associées.
« La principale conclusion est qu’une nouvelle mutation du gène BTK, que nous avons décrite pour la première fois en 2022, entraîne une résistance chez les patients traités par des dégradateurs de BTK », a déclaré le Dr Justin Taylor, coauteur de l’étude et médecin-chercheur au Sylvester. « La mutation A428D du gène BTK est apparue comme un mécanisme de résistance à ces dégradateurs de BTK dans les essais cliniques, ainsi qu’à ceux en cours de développement et à tous les inhibiteurs de BTK déjà autorisés. »
Sylvester Comprehensive Cancer Center
Publiée dans *Cancer Discovery*, l’étude intitulée « Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors » identifie une mutation connue sous le nom de BTK A428D comme un puissant mécanisme de résistance à pratiquement tous les traitements ciblant la BTK, qu’ils soient actuellement disponibles ou en cours de développement. Ces résultats apportent un nouvel éclairage sur la manière dont les cancers évoluent sous la pression du traitement et sur les raisons pour lesquelles certains patients finissent par épuiser leurs options de thérapie ciblée.
« La principale découverte est qu’une nouvelle mutation de la BTK, que nous avons décrite pour la première fois en 2022, entraîne une résistance chez les patients traités par des dégradateurs de la BTK », a déclaré le Dr Justin Taylor, coauteur de l’étude et médecin-chercheur au Sylvester. « La mutation BTK A428D est apparue comme un mécanisme de résistance à ces dégradateurs de BTK dans les essais cliniques, ainsi qu’à ceux en cours de développement, et à tous les inhibiteurs de BTK déjà approuvés. »
Les inhibiteurs de BTK ont révolutionné le traitement de la LLC et d’autres hémopathies malignes à cellules B en bloquant une protéine dont dépendent les cellules cancéreuses pour leur croissance et leur survie. Plus récemment, les chercheurs ont mis au point des dégradateurs de BTK, une classe de médicaments conçus pour éliminer complètement la protéine BTK et surmonter la résistance aux traitements antérieurs.
Des études antérieures menées par le laboratoire de Taylor avaient démontré que les mutations les plus courantes responsables de la résistance aux inhibiteurs de BTK restaient sensibles aux dégradateurs de BTK. La mutation A428D récemment identifiée semble toutefois échapper à ces deux approches.
À l’aide d’analyses moléculaires, biochimiques et structurales, les chercheurs ont découvert que cette mutation modifie radicalement la forme de la protéine BTK, empêchant ainsi les médicaments de se fixer à leur cible.
« Comprendre exactement comment ces mutations de résistance apparaissent nous fournit une feuille de route pour identifier les patients à risque et développer des stratégies permettant de garder une longueur d’avance sur la maladie », a déclaré Allison Cool, chercheuse au Sylvester et co-première auteure de l’étude.
Les chercheurs ont découvert que la mutation A428D modifie la structure de la protéine BTK de telle sorte qu’elle empêche les médicaments de s’y lier.
« Ce qui est surprenant, c’est que la protéine BTK A428D présente une conformation totalement différente qui rend impossible toute liaison avec un médicament », a déclaré Taylor.
Cette découverte aide à expliquer comment une seule mutation peut induire une résistance à plusieurs classes de traitements ciblant la BTK. Parallèlement, les chercheurs ont constaté que cette mutation s’accompagne d’un compromis biologique : elle réduit la viabilité des cellules cancéreuses. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi la mutation A428D est principalement observée chez les patients traités par des dégradateurs de BTK plutôt que chez ceux recevant uniquement des inhibiteurs de BTK.
« L’importance de cette découverte réside dans le fait que les patients qui développent ces mutations de résistance ne disposent d’aucune option pour poursuivre un traitement ciblant la BTK », a déclaré Taylor.
Alors que les traitements ciblés continuent d’améliorer les résultats cliniques et de prolonger la survie des patients atteints de cancers du sang, comprendre comment la résistance se développe est devenu l’un des défis les plus urgents de la recherche sur le cancer. En identifiant la base structurelle de la résistance, cette étude fournit une feuille de route pour le développement de futurs traitements capables de surmonter ou de contourner ces mutations.
L’étude apporte également des preuves encourageantes indiquant que la résistance pourrait être évitable. Les chercheurs ont découvert que l’association de dégradateurs de BTK à une autre classe de médicaments ciblant la protéine BCL2 empêchait l’émergence de cellules cancéreuses résistantes dans des modèles précliniques. Ces résultats justifient la poursuite des recherches sur les traitements combinés chez les patients atteints de LLC et d’autres hémopathies malignes à cellules B.
« Dans le cadre de cet article, nous avons montré que l’ajout d’une autre classe de médicaments ciblant la protéine BCL2 aux dégradateurs de BTK peut empêcher l’apparition d’une résistance », a déclaré Taylor. « Nos prochaines étapes consisteront à tester plus en détail la thérapie combinée pour la LLC. »
« Bien que la mutation A428D explique la résistance chez certains patients, nos travaux visent à mettre au jour les mécanismes supplémentaires à l’origine de la résistance aux dégradateurs de BTK et à identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour les surmonter », a déclaré M. Cool.
L’équipe de recherche continue d’étudier d’autres causes de résistance aux dégradateurs de BTK, car tous les patients dont le cancer a progressé ne présentaient pas la mutation A428D. Les scientifiques explorent également de nouvelles stratégies ciblant la BTK, conçues pour surmonter la résistance et étendre les bénéfices de la médecine de précision aux patients atteints de cancers du sang.
Ces résultats soulignent l’importance d’intégrer la biologie structurale, la génomique et la recherche translationnelle pour garder une longueur d’avance sur l’évolution du cancer et développer des traitements anticancéreux plus durables. À mesure que les chercheurs continuent de démêler les mécanismes à l’origine de la résistance aux traitements, ces travaux pourraient contribuer à ouvrir la voie à de nouvelles approches permettant aux patients de répondre plus longtemps aux thérapies ciblées.
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