Christopher Goodnow recevra le prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter 2027
Prix récompensant ses contributions fondamentales à la compréhension des maladies auto-immunes
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L'immunologiste australien Christopher Goodnow se verra décerner le prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter 2027 en reconnaissance de ses contributions fondamentales à notre compréhension des maladies auto-immunes, a annoncé le Conseil scientifique de la Fondation Paul Ehrlich. Ce prix récompense sa découverte selon laquelle le système immunitaire n'élimine pas toutes les cellules B capables d'attaquer les propres tissus de l'organisme. Au contraire, il maintient bon nombre d'entre elles dans un état de dormance fonctionnelle. Ces cellules constituent une force de réserve indispensable qui peut être réactivée et entraînée pour lutter contre les infections en cas de besoin. Dans certaines circonstances, cependant, elles peuvent revenir à leur ancien comportement autodestructeur.
Pendant la première moitié du XXe siècle, l’on considérait généralement que les maladies auto-immunes n’existaient pas. Cette opinion trouvait son origine dans le concept de « horror autotoxicus » de Paul Ehrlich – l’idée selon laquelle l’organisme possède des mécanismes intrinsèques qui empêchent les attaques immunitaires contre lui-même. Ce n’est qu’à partir des années 1950 que plusieurs troubles connus de longue date ont été identifiés comme des maladies auto-immunes.
Les maladies auto-immunes surviennent lorsque les cellules immunitaires ne parviennent pas à faire la distinction entre les structures propres à l’organisme et les structures étrangères, et attaquent les tissus de l’organisme lui-même au lieu des agents pathogènes envahisseurs. Les lymphocytes B qui confondent les molécules propres à l’organisme avec des antigènes étrangers et produisent des anticorps contre celles-ci ne font donc pas preuve d’autotolérance. Selon la théorie de la suppression clonale, proposée au cours de la même décennie, toutes ces cellules immunitaires autoréactives sont normalement éliminées dans la moelle osseuse peu après leur formation. Christopher Goodnow a démontré que ce n’était pas le cas.
Au contraire, la moelle osseuse libère une proportion importante de ces lymphocytes B autoréactifs dans la circulation périphérique tout en les rendant fonctionnellement inactifs. Dans cet état anergique, ils circulent sans produire d’auto-anticorps. Dans certaines conditions, cependant, ils peuvent retrouver cette capacité – tout comme ils peuvent acquérir la capacité d’éliminer des bactéries et des virus. Les lymphocytes B anergiques représentent donc à la fois une réserve du système immunitaire et une source potentielle de maladies auto-immunes.
« En démontrant l’existence de l’anergie clonale, le lauréat a remis fondamentalement en cause la pensée manichéenne qui dominait depuis longtemps l’immunologie classique », déclare le président du Conseil scientifique, Thomas Boehm. « Ses travaux ont montré que le système immunitaire doit constamment trouver un équilibre entre le risque d’auto-immunité et la capacité de défense pour fonctionner efficacement. Ses découvertes sur la tolérance des lymphocytes B ont profondément fait progresser notre compréhension de l’origine des maladies auto-immunes. »
Ce qu’une nouvelle technologie a révélé sur l’autotolérance Les lymphocytes B autoréactifs sont-ils vraiment tous éliminés avant de pouvoir causer des dommages ? Au milieu des années 1980, cette question était devenue l’un des enjeux centraux de l’immunologie, car de plus en plus de preuves remettaient en cause le concept de suppression clonale complète. Dans ce contexte, Christopher Goodnow s’est attaché, dans le cadre de sa thèse de doctorat, à observer in vivo les interactions entre les auto-antigènes et les auto-anticorps. Pour ce faire, il a eu recours à une technologie qui venait tout juste de s’imposer en immunologie : la création de souris transgéniques. En collaboration avec une équipe de recherche d’une grande qualité, il a mis au point une souche de souris porteuse du gène codant pour une protéine de l’œuf de poule et une autre exprimant un anticorps à haute affinité dirigé contre cette même protéine. Le croisement de ces deux souches a donné naissance à des souris chez lesquelles la protéine de l’œuf agissait comme un auto-antigène, entrant en contact avec ses anticorps correspondants dans les vaisseaux sanguins de l’animal. Comme prévu, ces souris ont immédiatement cessé de sécréter l’auto-anticorps à partir de leurs lymphocytes B. La surprise vint du fait que les lymphocytes B autoréactifs eux-mêmes restaient en circulation. Leur activité, cependant, avait été divisée par vingt. Plutôt que d’être éliminés, ils avaient acquis une autotolérance grâce à un silence fonctionnel quasi complet. Un changement spectaculaire dans le rapport entre deux immunoglobulines de surface a constitué la marque distinctive de cet état anergique. Les chercheurs ont également découvert que ce silence est réversible. Il n’est maintenu qu’en présence continue d’auto-antigènes.
Pourquoi les cellules immunitaires anergiques sont-elles essentielles ? Les jeunes cellules B sont intrinsèquement « adhérentes » : elles expriment une grande variété de récepteurs générés par des milliards de combinaisons génétiques aléatoires. De ce fait, environ deux tiers de toutes les cellules B nouvellement formées sont capables de se lier aux tissus de l’organisme et de produire des auto-anticorps. Si le système immunitaire éliminait toutes ces cellules, cela créerait une brèche considérable dans son propre arsenal défensif. Au lieu de cela, il n’élimine définitivement que les lymphocytes B autoréactifs les plus dangereux, tout en plaçant les autres dans un état de dormance. Comme les lymphocytes B peuvent remodeler leurs récepteurs par hypermutation somatique au cours d’une réponse immunitaire, Goodnow a proposé en 1991 que ces cellules dormantes puissent ultérieurement être converties en lymphocytes B pleinement fonctionnels, capables de reconnaître des antigènes étrangers. Ce n’est que 25 ans plus tard que les progrès technologiques ont permis à Goodnow de démontrer expérimentalement cette hypothèse visionnaire, introduisant ainsi le concept de « rédemption clonale ».
Ce que le cancer et les maladies auto-immunes ont en commun Depuis les années 1990, Goodnow a également étudié les voies de signalisation et les points de contrôle immunitaires qui empêchent normalement les lymphocytes B de produire des auto-anticorps. « Ce n’est qu’en comprenant pourquoi la plupart des gens ne développent pas de maladie auto-immune que nous pouvons comprendre ce qui ne fonctionne pas chez ceux qui en souffrent », explique Goodnow. Dans certains pays, les maladies auto-immunes touchent jusqu’à 10 % de la population. Ces travaux ont fait du lauréat l’un des pionniers du concept de point de contrôle dans la régulation immunitaire. Il a montré que les maladies auto-immunes apparaissent lorsque plusieurs points de contrôle immunitaires tombent en panne et a mis au jour des parallèles frappants avec le cancer. Dans les deux cas, la maladie se développe généralement sur plusieurs années par le contournement progressif d’une série de mécanismes de contrôle moléculaires, principalement sous l’effet de mutations somatiques spontanées affectant ces points de contrôle. Sur le plan clinique, les découvertes du lauréat ont des implications majeures pour le développement de traitements personnalisés contre les maladies auto-immunes.
Christopher Goodnow, né en 1959, mène des recherches et enseigne en tant que directeur du laboratoire d’immunogénomique à l’Institut Garvan de recherche médicale et en tant que professeur à l’Université de Nouvelle-Galles du Sud à Sydney.
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