Les transporteurs d'ARN conçus par IA sont plus efficaces que les nanoparticules lipidiques
Une entreprise dérivée est prévue pour mettre cette technologie en application
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Des chercheurs de l’Institut Helmholtz de Munich et de l’Université technique de Munich (TUM) ont mis au point des « véhicules de transfert synthétiques » (STV), une toute nouvelle classe de transporteurs d’ARN. Pour ce faire, ils ont combiné des éléments constitutifs de protéines d’origine naturelle avec des structures protéiques synthétiques conçues à l’aide d’une IA générative. Un criblage systématique a permis d’identifier le STV-C8 comme le candidat le plus efficace : en culture cellulaire, il transporte l’ARN bien plus efficacement que les nanoparticules lipidiques testées et peut être adapté à différentes charges d’ARN et à différentes cellules cibles. Sur des modèles animaux, l’équipe a démontré que le système fonctionne également dans un organisme vivant.
Les thérapies à base d’ARN utilisent l’ARN comme plan de construction permettant aux cellules de produire des protéines spécifiques, notamment des protéines capables de modifier précisément des gènes. Pour que cela fonctionne, l’ARN doit parvenir à l’intérieur de la cellule en bon état. Les systèmes d’administration actuellement utilisés à cette fin comprennent des vecteurs dérivés de virus et des nanoparticules lipidiques, de minuscules particules constituées de molécules de type lipidique. Ces deux approches présentent des limites. Les chercheurs travaillent donc à la mise au point de nouveaux mécanismes capables d’acheminer l’ARN dans les cellules de manière plus efficace et, à l’avenir, plus sélective.
Des équipes de recherche de l’Institut de recherche sur les cellules souches (ISF) et de l’Institut de génétique du développement (IDG) de Helmholtz Munich et de l’Université technique de Munich (TUM) ont désormais conçu de toutes pièces un transporteur d’ARN. Les chercheurs ont combiné des éléments constitutifs de protéines fonctionnelles avec une protéine structurelle conçue à l’aide d’une IA générative. Cette protéine forme l’armature du vecteur et peut adopter des formes qui n’existent pas dans la nature. « Nous ne voulions pas reproduire la nature, mais concevoir de nouvelles structures pour une tâche spécifique : l’acheminement efficace de l’ARN », explique le Dr Christoph Gruber, chef d’équipe à l’ISF et co-auteur principal de l’étude.
L’équipe a testé plus d’une centaine de variantes. Étonnamment, les structures protéiques présentant des géométries non naturelles se sont révélées particulièrement performantes. La variante STV-C8 s’est avérée la plus efficace. « Le fait qu’une structure s’écartant si nettement des capsides virales naturelles fonctionne particulièrement bien a constitué une découverte majeure pour nous », déclare la Dr Maren Kirstin Schuhmacher, chercheuse postdoctorale à l’ISF et également co-première auteure. « Cela démontre le potentiel de l’IA pour élargir systématiquement l’espace de conception des protéines. »
En culture cellulaire, le STV-C8 a acheminé l’ARN vers les cellules cibles de manière bien plus efficace que les particules de type viral et les nanoparticules lipidiques testées. Par rapport aux nanoparticules lipidiques, son taux de transfection était nettement plus élevé ; pour obtenir une production de protéines comparable, le STV-C8 nécessitait une quantité d’ARN nettement inférieure. Le système pourrait également être chargé avec différentes charges d’ARN et dirigé vers des cellules cibles spécifiques. « Cette modularité est particulièrement importante pour nous, car elle nous permet d’adapter le transporteur à différentes applications et cellules cibles », explique le Dr Florian Giesert, chef du groupe « Édition génétique » à l’ISF.
L’équipe a vérifié si cette approche fonctionnait également dans un organisme vivant à l’aide de modèles animaux. Après administration intraveineuse chez la souris, le STV-C8 a entraîné l’expression de l’ARN délivré principalement dans les poumons ; les chercheurs n’ont constaté aucun signe d’effets secondaires immunologiques ou toxiques. Ils ont également chargé le STV-C8 avec des composants du système CRISPR/Cas9 et injecté le transporteur dans le muscle d’un porc. Ils ont ainsi réussi à supprimer une partie du gène de la dystrophine impliquée dans la maladie. Ce gène contient le plan de fabrication d’une protéine qui stabilise les cellules musculaires et qui est altéré dans la dystrophie musculaire de Duchenne.
Le STV-C8 reste un système expérimental. Avant qu’il puisse être utilisé à des fins médicales, les chercheurs devront notamment étudier comment ces vecteurs peuvent être dirigés spécifiquement vers certains types de cellules et comment ils se répartissent dans l’organisme. « Avec le STV-C8, nous avons créé une plateforme que nous pouvons désormais développer davantage pour toute une série d’applications thérapeutiques », explique le professeur Wolfgang Wurst, professeur émérite d’excellence à Helmholtz Munich et à la TUM, et dernier auteur de la publication. L’équipe prévoit également de transférer cette technologie vers une entreprise dérivée.
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