Garder une longueur d'avance sur le développement de la résistance
Comment les bactéries développent-elles une résistance aux antibiotiques antisens ? Et comment rendre les futurs traitements moins vulnérables à cette résistance ?
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La résistance aux antimicrobiens constitue l'un des plus grands défis de la médecine moderne. Une nouvelle classe d'antibiotiques programmables, appelés « asobiotiques », peut être utilisée pour traiter les infections bactériennes lorsque les antibiotiques classiques s'avèrent inefficaces. Une équipe de chercheurs du TWINCORE, centre de recherche expérimentale et clinique sur les infections, du pôle d’excellence RESIST ainsi que de l’Institut Helmholtz pour la recherche sur les infections à base d’ARN (HIRI) à Wurtzbourg a étudié comment les bactéries s’adaptent aux asobiotiques. Ils ont récemment publié leurs résultats dans « Nature Communications ».
Les asobiotiques reposent sur de courtes séquences d’oligonucléotides antisens qui bloquent de manière sélective des gènes bactériens essentiels. Comme leur séquence peut être rapidement redéfinie, ils offrent la possibilité de suivre le rythme de l’évolution des agents pathogènes résistants aux antibiotiques.
« Nous avons mené en laboratoire des expériences d’évolution sur quatre agents pathogènes bactériens Gram-négatifs majeurs afin d’étudier de manière systématique comment se développent les résistances aux asobiotiques », explique Adam Mulkern, ancien post-doctorant au sein du groupe « Biologie systémique des communautés microbiennes » de TWINCORE et premier auteur de l’étude. « Nous avons constaté que les bactéries empêchent soit la pénétration de l’antibiotique dans la cellule, soit modifient la réaction de défense cellulaire dès que la molécule a atteint sa cible. » Il est important de noter que le mécanisme de résistance qui se développe dépend en grande partie du peptide utilisé pour acheminer l’antibiotique dans la cellule bactérienne.
Au cours d’expériences d’évolution de contrôle supplémentaires menées avec des molécules antisens non ciblées (« brouillées »), les scientifiques ont pu montrer que les mutations observées étaient spécifiquement déclenchées par l’activité antisens. Les chercheurs ont également confirmé qu’une seule mutation dans le gène prfB suffisait à augmenter la résistance, validant ainsi un mécanisme de résistance jusqu’alors inconnu.
« Nos travaux montrent que le système de transport n’est pas seulement un vecteur, mais une caractéristique structurelle déterminante qui détermine la facilité avec laquelle les résistances se développent », explique Marco Galardini, chef du groupe TWINCORE et auteur principal. « Le choix de systèmes de transport moins sensibles à la résistance pourrait améliorer considérablement l’efficacité à long terme des antibiotiques programmables. »
L’étude a été menée au TWINCORE dans le cadre du pôle d’excellence RESIST, en collaboration avec des collègues de l’Institut Helmholtz pour la recherche sur les infections à base d’ARN (HIRI) à Wurtzbourg, dirigé par son directeur Jörg Vogel. Ces résultats fournissent un cadre important pour le développement d’antibiotiques programmables, mieux à même de suivre le rythme de l’évolution bactérienne, et contribuent à lutter contre la menace mondiale croissante que représente la résistance aux antibiotiques.
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