Um passo à frente do desenvolvimento de resistência
Como as bactérias desenvolvem resistências aos antibióticos antisense — e como se pode tornar as futuras terapias menos suscetíveis a essa resistência
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A resistência antimicrobiana é um dos maiores desafios da medicina moderna. Uma nova classe de antibióticos programáveis, os chamados «asobióticos», pode ser utilizada no tratamento de infeções bacterianas quando os antibióticos clássicos falham. Uma equipa de investigadores do TWINCORE, Centro de Investigação Experimental e Clínica sobre Infecções, do Cluster de Excelência RESIST e do Instituto Helmholtz para a Investigação de Infecções Baseadas em ARN (HIRI), em Würzburg, investigou agora como as bactérias se adaptam aos asobióticos. Os resultados foram recentemente publicados na revista «Nature Communications».
Os asobióticos baseiam-se em sequências curtas de oligonucleótidos antisense, que bloqueiam seletivamente genes bacterianos essenciais. Uma vez que a sua sequência pode ser rapidamente redesenhada, oferecem o potencial de acompanhar a evolução dos agentes patogénicos resistentes aos antibióticos.
«Realizámos em laboratório experiências de evolução com quatro importantes agentes patogénicos bacterianos Gram-negativos, para investigar sistematicamente como surge a resistência aos asobióticos», afirma Adam Mulkern, antigo investigador de pós-doutoramento no grupo «Biologia de Sistemas de Comunidades Microbianas» do TWINCORE e primeiro autor do estudo. «Constatámos que as bactérias ou impedem a entrada do antibiótico na célula, ou alteram a reação de defesa celular assim que a molécula atinge o seu alvo.» É importante referir que o mecanismo de resistência que se desenvolve depende, em grande medida, do péptido utilizado para introduzir o antibiótico na célula bacteriana.
Em experiências de evolução de controlo adicionais com moléculas antissenso não direcionadas («scrambled»), os cientistas conseguiram demonstrar que as mutações observadas foram desencadeadas especificamente pela atividade antissenso. Os investigadores confirmaram ainda que uma única mutação no gene prfB é suficiente para aumentar a resistência, validando assim um mecanismo de resistência até então desconhecido.
«O nosso trabalho demonstra que o sistema de transporte não é apenas um vetor, mas sim uma característica estrutural decisiva que determina a facilidade com que se desenvolvem as resistências», afirma Marco Galardini, chefe do grupo TWINCORE e autor sénior. «A escolha de sistemas de transporte menos suscetíveis à resistência poderia melhorar significativamente a eficácia a longo prazo dos antibióticos programáveis.»
O estudo foi realizado no TWINCORE, no âmbito do Clúster de Excelência RESIST, em colaboração com colegas do Instituto Helmholtz para a Investigação de Infecções Baseadas em ARN (HIRI), em Würzburg, liderado pelo seu diretor, Jörg Vogel. Os resultados fornecem um quadro importante para o desenvolvimento de antibióticos programáveis, mais capazes de acompanhar a evolução bacteriana e que contribuem para combater a crescente ameaça global da resistência aos antibióticos.
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