Un nouvel éclairage sur le microbiome et ses métabolites
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Les régimes à base de végétaux sont bons pour la santé. Elles favorisent la santé intestinale, immunitaire, métabolique et cardiovasculaire, notamment en favorisant la diversité de la flore bactérienne intestinale. On sait depuis longtemps que ces bienfaits proviennent en partie des fibres présentes dans les aliments d’origine végétale, qui sont transformées par nos bactéries intestinales commensales, ainsi que des « phytochimiques » souvent très colorés que les plantes produisent pour se protéger des menaces environnementales. Mais il reste encore beaucoup à découvrir sur la manière exacte dont les micro-organismes présents dans notre intestin transforment les composants des légumes pour produire des effets aussi bénéfiques.
Deux études menées par Jenna AbuSalim et le directeur Joshua Rabinowitz, du Ludwig Institute de Princeton — l’une parue dans le dernier numéro des Proceedings of the National Academy of Sciences, l’autre publiée en juin dans Nature Metabolism — apportent un nouvel éclairage sur la question. L’une de ces études révèle que les fibres et les protéines végétales reprogramment le métabolisme microbien afin de stimuler la production d’une espèce bénéfique de métabolites, tout en inhibant celle de leurs homologues nocifs. L’autre démontre que de nombreux métabolites importants sur le plan physiologique, généralement attribués aux microbes intestinaux, sont en réalité également produits en abondance par le métabolisme des mammifères.
« On observe un intérêt croissant, dans toutes les disciplines médicales, pour la manipulation du microbiome humain ou l’utilisation de ses produits métaboliques eux-mêmes à des fins thérapeutiques », a déclaré Rabinowitz. « L’alimentation offre de grandes perspectives pour contrôler le microbiome et ses productions. Mais pour mettre au point des interventions thérapeutiques efficaces, nous devons comprendre quels aspects de l’alimentation contrôlent quelles productions microbiennes. »
Dans le cadre de l’étude publiée dans PNAS, Rabinowitz, AbuSalim et leurs collègues ont examiné comment les aliments d’origine végétale influencent les taux de métabolites phénoliques. Produits par la digestion bactérienne des acides aminés tyrosine et phénylalanine, ces phénols ont des effets sur la santé très divergents. D'une part, le phénylpropionate et l'acide hippurique, issus de la transformation bactérienne de la phénylalanine, favorisent la santé intestinale et un poids corporel sain. D'autre part, le sulfate de p-crésol et le sulfate de phénol, dérivés de la tyrosine, sont associés à une aggravation de l'état de santé chez les patients atteints de cancer et à une toxicité systémique chez les patients souffrant d'une maladie rénale.
« Nos études ont montré que tant les fibres que les protéines non digestibles issues des plantes — que nous appelons les “protéines imitant les fibres”, ou Prif — font basculer l’équilibre des métabolites phénoliques, en favorisant le passage des composés nocifs issus de la tyrosine vers les composés bénéfiques dérivés de la phénylalanine », a déclaré AbuSalim.
Si les bienfaits des fibres végétales sont bien connus, les protéines non digestibles issues des plantes ont jusqu’à présent été largement négligées. AbuSalim, Rabinowitz et leurs collègues rapportent ici que ces protéines sont transformées par les microbes intestinaux, ce qui modifie la composition du microbiome et le métabolisme de l’hôte. Elles agissent en outre de concert avec les fibres végétales non digestibles pour réorienter les programmes métaboliques des bactéries intestinales de manière à favoriser la production de « bons » phénols.
En marquant les protéines à l’aide d’isotopes stables (non radioactifs) et en suivant leur digestion dans l’intestin de la souris, les chercheurs ont découvert que les « mauvais » phénols sont produits par la consommation bactérienne de protéines de l’hôte, telles que celles présentes dans le mucus tapissant l’intestin, tandis que les bons phénols sont issus presque exclusivement des protéines alimentaires non digestibles (Prif). Les fibres inhibent le catabolisme bactérien de la muqueuse intestinale, réduisant ainsi la production de « mauvais » phénols. Les Prif augmentent la quantité de protéines alimentaires atteignant les microbes intestinaux et, par conséquent, la production de « bons » phénols.
« Nous pensons que les Prif constituent une nouvelle classe de nutriments alimentaires qui façonnent la composition du microbiome intestinal et pourraient avoir une influence considérable sur la santé métabolique », a déclaré AbuSalim.
« Les emballages alimentaires pourraient à terme mentionner les Prif juste en dessous des fibres », a ajouté M. Rabinowitz.
L’étude publiée dans *Nature Metabolism* a exploré les sources des métabolites phénoliques et celles des métabolites indoliques, qui sont dérivés de l’acide aminé tryptophane. À l’instar des phénols, leur potentiel thérapeutique fait actuellement l’objet de recherches actives. Les métabolites indoliques ont été impliqués dans des maladies allant des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin aux troubles neurodégénératifs, en passant par le cancer, où il a été démontré qu’ils influençaient notamment les métastases cancéreuses et les réponses immunitaires antitumorales.
On pensait généralement que les phénols et les indoles étaient produits exclusivement par les bactéries intestinales, une hypothèse qu’AbuSalim, Rabinowitz et leurs collègues ont décidé de mettre à l’épreuve. Le développement de stratégies alimentaires ou à base de probiotiques visant à augmenter les taux de métabolites indoliques bénéfiques a suscité un vif intérêt. Mais si le métabolisme des mammifères est le principal responsable de leurs taux circulants, d’autres approches doivent être envisagées.
Il s’est avéré que des études de marquage isotopique menées sur des souris, des rats et des cellules humaines ont révélé que le métabolisme des mammifères est parfaitement capable de produire de nombreux métabolites indoliques et phénoliques, y compris plusieurs composés d’importance physiologique tels que l’indole-3-lactate et l’indole-3-acétate. Chez la souris, les taux circulants de ces métabolites sont restés élevés après un traitement aux antibiotiques, qui perturbent le microbiome. Ce phénomène a également été observé dans des échantillons prélevés chez des patients, notamment des patients atteints d’un cancer, sous traitement antibiotique. En revanche, les métabolites produits exclusivement par les microbes, tels que l’indole-3-propionate et le sulfate de p-crésol, ont diminué à la suite du traitement antibiotique.
Dans l’ensemble, les résultats de ces deux études apportent une contribution importante à notre compréhension de l’origine et de la production des métabolites phénoliques et indoliques, et ont des implications pour la conception d’outils et de stratégies visant à moduler leurs taux à des fins thérapeutiques.
« Au-delà de cela », a déclaré Rabinowitz, « une vision plus claire de la manière dont différents aliments interagissent avec le microbiome pour moduler la production de métabolites bactériens permettra d’affiner les conseils que les nutritionnistes et les médecins peuvent donner aux patients en matière de prévention et de traitement des maladies. »
Ces études ont été financées par l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, les Instituts nationaux de la santé (NIH), l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales, l’Alliance de Princeton pour la recherche collaborative et l’innovation, ainsi que l’université de Princeton.
Outre son poste de directeur de la branche de Princeton de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, Joshua Rabinowitz est professeur au département de chimie et à l’Institut Lewis-Sigler pour la génomique intégrative, ainsi que membre de l’Institut du cancer de Rutgers.
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