Una nueva perspectiva sobre el microbioma y sus metabolitos
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Las dietas a base de vegetales son buenas para la salud. Favorecen la salud intestinal, inmunológica, metabólica y cardiovascular, en parte gracias al desarrollo de una comunidad diversa de bacterias intestinales. Desde hace tiempo se sabe que estos beneficios se deben, en parte, a la fibra presente en los alimentos de origen vegetal —que es procesada por nuestras bacterias intestinales comensales— y a los «fitoquímicos», a menudo de colores vivos, que las plantas producen para protegerse de las amenazas ambientales. Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre cómo procesan exactamente las bacterias de nuestro intestino los componentes de las verduras para producir un efecto tan beneficioso para la salud.
Dos estudios dirigidos por Jenna AbuSalim y el director Joshua Rabinowitz, del Instituto Ludwig de Princeton —uno en el último número de *Proceedings of the National Academy of Sciences* y el otro publicado en *Nature Metabolism* en junio— arrojan nueva luz sobre el tema. Un estudio revela que las fibras y proteínas vegetales reprograman el metabolismo microbiano para potenciar la producción de una especie beneficiosa de metabolitos, al tiempo que inhiben la de sus homólogos nocivos. El otro demuestra que muchos metabolitos fisiológicamente importantes, que generalmente se atribuyen a los microbios intestinales, son, de hecho, producidos en abundancia también por el metabolismo de los mamíferos.
«Existe un interés creciente en todas las disciplinas médicas por manipular el microbioma humano o por utilizar sus propios productos metabólicos con fines terapéuticos», afirmó Rabinowitz. «La dieta ofrece grandes posibilidades para controlar el microbioma y sus productos. Pero para diseñar intervenciones terapéuticas eficaces, necesitamos comprender qué aspectos de la dieta controlan qué productos microbianos».
Para el estudio publicado en PNAS, Rabinowitz, AbuSalim y sus colegas investigaron cómo los alimentos de origen vegetal afectan a los niveles de metabolitos fenólicos. Estos fenoles, producidos mediante la digestión bacteriana de los aminoácidos tirosina y fenilalanina, tienen efectos sobre la salud muy divergentes. Un grupo, el fenilpropionato y el ácido hipúrico, resultantes de la transformación bacteriana de la fenilalanina, favorece la salud intestinal y un peso corporal saludable. El otro, el sulfato de p-cresol y el sulfato de fenol, se deriva de la tirosina y se asocia con peores resultados en pacientes con cáncer y con toxicidad sistémica en pacientes con enfermedad renal.
«Nuestros estudios demostraron que tanto la fibra como las proteínas no digeribles de origen vegetal —a las que denominamos “proteínas que imitan a la fibra” o Prif— modifican el equilibrio de los metabolitos fenólicos, pasando de los tipos nocivos derivados de la tirosina a los beneficiosos derivados de la fenilalanina», afirmó AbuSalim.
Si bien los beneficios de la fibra vegetal son bien conocidos, las proteínas no digeribles de origen vegetal han sido, hasta ahora, en gran medida ignoradas. AbuSalim, Rabinowitz y sus colegas informan aquí de que dichas proteínas son procesadas por los microbios intestinales, lo que remodela la composición del microbioma y el metabolismo del huésped. Además, actúan en conjunto con la fibra vegetal no digerible para reestructurar los programas metabólicos de las bacterias intestinales de manera que se favorezca la producción de fenoles «buenos».
Al marcar las proteínas con isótopos estables (no radiactivos) y seguir su digestión en el intestino de los ratones, los investigadores descubrieron que los fenoles «malos» se producen mediante el consumo bacteriano de proteínas del huésped, como las que se encuentran en el moco que recubre el intestino, mientras que los fenoles buenos se producen casi exclusivamente a partir de las proteínas alimentarias no digeribles (Prif). La fibra inhibe el catabolismo bacteriano del revestimiento mucoso intestinal, lo que reduce la producción de los fenoles «malos». El Prif aumenta la cantidad de proteína alimentaria que llega a los microbios intestinales y, por lo tanto, la producción de los fenoles «buenos».
«Creemos que los Prif representan una clase emergente de nutrientes alimentarios que determinan la composición de la microbiota intestinal y podrían tener una influencia de gran alcance en la salud metabólica», afirmó AbuSalim.
«Es posible que, con el tiempo, en los envases de los alimentos se indique el Prif justo debajo de la fibra», señaló Rabinowitz.
El estudio publicado en *Nature Metabolism* exploró las fuentes de los metabolitos fenólicos y de los metabolitos indólicos, que se derivan del aminoácido triptófano. Al igual que los fenoles, se están investigando activamente por su potencial terapéutico. Los metabolitos del indol se han relacionado con enfermedades que van desde la enfermedad inflamatoria intestinal hasta los trastornos neurodegenerativos y el cáncer, donde se ha descubierto que influyen, entre otras cosas, en la metástasis del cáncer y en las respuestas inmunitarias antitumorales.
En general, se creía que tanto los fenoles como los indoles eran producidos exclusivamente por las bacterias intestinales, una hipótesis que AbuSalim, Rabinowitz y sus colegas decidieron poner a prueba. Ha habido un gran interés en desarrollar estrategias dietéticas o basadas en probióticos para aumentar los niveles de metabolitos de indol beneficiosos para la salud. Pero si el metabolismo de los mamíferos es el que más contribuye a sus niveles circulantes, es necesario considerar enfoques alternativos.
Al final, los estudios de trazado isotópico en ratones, ratas y células humanas revelaron que el metabolismo de los mamíferos es perfectamente capaz de producir muchos metabolitos de indoles y fenoles, incluidos varios de gran importancia fisiológica, como el indol-3-lactato y el indol-3-acetato. En ratones, los niveles circulantes de los metabolitos se mantuvieron elevados tras el tratamiento con antibióticos, que alteran la microbiota. Esto también se observó en muestras de pacientes, incluidos pacientes con cáncer, que recibían tratamiento con antibióticos. Por su parte, los metabolitos producidos exclusivamente por microbios, como el indol-3-propionato y el sulfato de p-cresol, disminuyeron tras el tratamiento con antibióticos.
En conjunto, los hallazgos de ambos estudios aportan datos importantes para comprender el origen y la producción de los metabolitos fenólicos e indólicos, y tienen implicaciones para el diseño de herramientas y estrategias destinadas a modificar sus niveles con fines terapéuticos.
«Más allá de eso», afirmó Rabinowitz, «una visión más clara de cómo los diferentes alimentos interactúan con el microbioma para modular la producción de metabolitos bacterianos ayudará a afinar las recomendaciones que los nutricionistas y los médicos pueden ofrecer a las personas para la prevención y el tratamiento de enfermedades».
Estos estudios han sido financiados por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, la Alianza de Princeton para la Investigación Colaborativa y la Innovación, y la Universidad de Princeton.
Además de su cargo como director de la sucursal de Princeton del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, Joshua Rabinowitz es catedrático del Departamento de Química y del Instituto Lewis-Sigler de Genómica Integrativa, así como miembro del Instituto del Cáncer de Rutgers.
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