Del autismo al Alzheimer: los transportadores de membrana abren nuevas vías para el tratamiento de los trastornos cerebrales
«Activación en lugar de bloqueo» como nuevo principio terapéutico
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Los transportadores de solutos (SLC) son proteínas de transporte especializadas que controlan el movimiento de nutrientes, iones y neurotransmisores a través de las membranas celulares y son esenciales para el metabolismo cerebral y la comunicación neuronal. Aunque algunos SLC han sido diana de fármacos con éxito durante décadas, la mayor parte de esta amplia familia de proteínas sigue sin haberse explorado desde el punto de vista terapéutico. Una nueva revisión publicada en *Nature Reviews Drug Discovery*, dirigida por Giulio Superti-Furga, director científico fundador de los institutos CeMM y Cori de la Academia Austriaca de Ciencias (OeAW), destaca el creciente potencial de los transportadores SLC como dianas para fármacos y terapias génicas en trastornos del sistema nervioso central, entre los que se incluyen la epilepsia, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Los SLC actúan tanto como «guardianes» como «caballos de batalla» en las membranas celulares. Determinan qué entra en la célula y cuándo: azúcares que proporcionan energía, aminoácidos que sirven de bloques de construcción, iones, vitaminas e incluso los mensajeros químicos que permiten la comunicación entre las células nerviosas. En los seres humanos, se conocen actualmente 464 transportadores SLC pertenecientes a 70 familias, que controlan conjuntamente una vasta red de tráfico molecular a través de la bicapa lipídica que rodea cada célula y que es fundamental para su funcionamiento.
Las neuronas tienen unas elevadas necesidades energéticas y deben regular estrictamente la concentración y la distribución de los neurotransmisores. Los SLC ayudan a garantizar que las moléculas adecuadas estén disponibles en el lugar adecuado y en el momento adecuado. Si este sistema de transporte se ve alterado, tanto el metabolismo neuronal como la comunicación pueden verse gravemente afectados. Esto convierte a los SLC en objetivos terapéuticos atractivos: manipular el transporte de moléculas clave podría ofrecer nuevas formas de intervenir en los procesos patológicos.
Objetivos consolidados y potencial sin explotar
Desde hace tiempo se ha establecido que un número limitado de SLC son dianas farmacológicas eficaces. Algunos de los fármacos más utilizados en neurología y psiquiatría actúan sobre estos transportadores. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), por ejemplo, bloquean el transportador de serotonina, impidiendo que la serotonina sea reabsorbida por las células y aumentando así su disponibilidad entre las neuronas. Este mecanismo se utiliza ampliamente en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otras afecciones psiquiátricas.
Los transportadores SLC también son dianas consolidadas en la epilepsia. La tiagabina, por ejemplo, inhibe un transportador SLC del GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, lo que aumenta la disponibilidad de GABA y ayuda a reducir la actividad neuronal excesiva. Otros fármacos autorizados se dirigen a los SLC implicados en el transporte o el almacenamiento de dopamina y otros neurotransmisores. Sin embargo, estos medicamentos ya consolidados abordan solo una pequeña parte de la familia de los SLC. La nueva revisión apunta a un panorama terapéutico mucho más amplio que ahora empieza a vislumbrarse.
Activar en lugar de bloquear
La mayoría de los fármacos dirigidos a los SLC actúan inhibiendo la actividad de los transportadores. Pero en muchos trastornos, el problema subyacente es justo el contrario: un transportador puede tener una actividad insuficiente, expresarse a niveles anómalamente bajos o estar situado en la parte equivocada de la célula. Por ello, los investigadores están explorando nuevas estrategias para activar, estabilizar o restaurar la función de los transportadores SLC. Los primeros candidatos ya se encuentran en fase de desarrollo clínico, entre ellos posibles tratamientos para la epilepsia, los trastornos del espectro autista y el dolor crónico. Actúan sobre los transportadores que regulan el equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias en el cerebro.
El potencial terapéutico de los SLC también va más allá de la neurotransmisión. Estos transportadores regulan el suministro de energía y nutrientes a las neuronas, así como el movimiento de la glucosa, los iones y los productos metabólicos. Cada vez se reconoce más que la alteración del metabolismo energético es una característica importante de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Las vías de transporte implicadas en el metabolismo celular podrían, por lo tanto, ofrecer puntos adicionales de intervención terapéutica, aunque muchos de estos enfoques se encuentran aún en una fase temprana de investigación.
En el caso de las enfermedades causadas directamente por la pérdida de función de un gen SLC, la investigación ya está dando un paso más allá. Las terapias génicas tienen como objetivo proporcionar una copia funcional del gen afectado y, de este modo, corregir el defecto de transporte subyacente. Los primeros enfoques ya se están evaluando en ensayos clínicos, entre ellos terapias para trastornos del desarrollo neurológico relacionados con el gen SLC6A1, el síndrome de deficiencia de GLUT1 y un trastorno raro causado por mutaciones en el gen SLC13A5.
Del «transportoma» humano a los nuevos medicamentos
Giulio Superti-Furga, director fundador del CeMM y autor principal de la revisión, fue uno de los investigadores que reconoció desde el principio el amplio potencial terapéutico de las SLC. Durante muchos años, su investigación se ha centrado en el «transportoma» humano (el conjunto completo de proteínas de transporte del cuerpo humano). También dirigió RESOLUTE (https://re-solute.eu/), una importante iniciativa internacional creada para investigar de forma sistemática la biología de los transportadores SLC y hacerlos más accesibles para el descubrimiento de fármacos.
Para plasmar estos hallazgos en nuevos medicamentos, cofundó la empresa biotecnológica Solgate junto con Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek y Georg Winter. Bensimon y el director científico de Solgate, Enrico Girardi, también son coautores de la revisión. El primer autor es Yee Kwan Law, estudiante de doctorado del grupo de investigación de Superti-Furga.
Superti-Furga está ampliando ahora esta investigación en Graz como director científico fundador del nuevo Instituto Carl y Gerty Cori de Metabolismo Molecular y Computacional (Cori) de la Academia Austriaca de Ciencias. El objetivo del Cori es descifrar de forma sistemática el metabolismo humano y su papel en la salud y la enfermedad. Los SLC son fundamentales en este esfuerzo, ya que determinan qué nutrientes y productos metabólicos entran y salen de las células. Comprender estos procesos de transporte fundamentales podría revelar nuevas vulnerabilidades frente a las enfermedades y, en última instancia, nuevas oportunidades para la intervención terapéutica.
Una nueva frontera para el descubrimiento de fármacos
A pesar de su potencial, los SLC siguen siendo dianas farmacológicas complejas. La biología de muchos transportadores sigue sin conocerse bien, mientras que el desarrollo de sistemas de ensayo y compuestos adecuados resulta técnicamente exigente. Como resultado, hasta ahora solo una pequeña fracción de esta gran familia de proteínas ha llegado a la fase de desarrollo de fármacos. Al mismo tiempo, este panorama está empezando a cambiar: los avances en biología estructural, microscopía crioelectrónica, diseño de fármacos asistido por ordenador y tecnologías de cribado están mejorando la capacidad de los investigadores para dirigirse selectivamente a transportadores a los que antes resultaba difícil acceder.
En lugar de centrarse exclusivamente en neurotransmisores o receptores individuales, las futuras terapias podrían corregir específicamente las vías de transporte molecular que determinan el metabolismo y el equilibrio químico de las células nerviosas. Queda por demostrar en ensayos clínicos si esto conducirá, en última instancia, a nuevos tratamientos para la epilepsia, el autismo, el alzhéimer o el párkinson. Pero con los primeros candidatos terapéuticos ya en fase de desarrollo, los transportadores SLC están pasando de ser una familia de proteínas relativamente ignorada a situarse en primera línea del descubrimiento de fármacos en neurociencia.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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