Dall’autismo all’Alzheimer: i trasportatori di membrana aprono nuove prospettive per il trattamento dei disturbi cerebrali
“Attivazione anziché blocco” come nuovo principio terapeutico
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I trasportatori di soluti (SLC) sono proteine di trasporto specializzate che controllano il movimento di nutrienti, ioni e neurotrasmettitori attraverso le membrane cellulari e sono essenziali per il metabolismo cerebrale e la comunicazione neuronale. Sebbene alcuni SLC siano stati bersaglio di farmaci con successo già da decenni, la maggior parte di questa vasta famiglia proteica rimane ancora inesplorata dal punto di vista terapeutico. Una nuova revisione pubblicata su *Nature Reviews Drug Discovery*, a cura di Giulio Superti-Furga, direttore scientifico fondatore degli istituti CeMM e Cori dell’Accademia Austriaca delle Scienze (OeAW), evidenzia il crescente potenziale dei trasportatori SLC come bersagli per farmaci e terapie geniche nei disturbi del sistema nervoso centrale, tra cui l’epilessia, i disturbi dello spettro autistico, il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Gli SLC fungono sia da «guardiani» che da «motori» a livello delle membrane cellulari. Sono loro a determinare cosa entra nella cellula e quando: zuccheri che forniscono energia, aminoacidi che fungono da elementi costitutivi, ioni, vitamine e persino i messaggeri chimici che consentono la comunicazione tra le cellule nervose. Nell’uomo sono attualmente noti 464 trasportatori SLC appartenenti a 70 famiglie, che controllano collettivamente una vasta rete di traffico molecolare attraverso il doppio strato lipidico che circonda ogni cellula, fondamentale per il suo funzionamento.
I neuroni hanno un elevato fabbisogno energetico e devono regolare con precisione la concentrazione e la distribuzione dei neurotrasmettitori. Gli SLC contribuiscono a garantire che le molecole giuste siano disponibili nel posto giusto al momento giusto. Se questo sistema di trasporto viene interrotto, sia il metabolismo neuronale che la comunicazione possono essere gravemente compromessi. Ciò rende gli SLC bersagli terapeutici interessanti: la manipolazione del trasporto di molecole chiave potrebbe fornire nuovi modi per intervenire nei processi patologici.
Bersagli consolidati e potenziale inesplorato
Un numero limitato di SLC è da tempo riconosciuto come bersaglio farmacologico efficace. Alcuni dei farmaci più utilizzati in neurologia e psichiatria agiscono proprio su questi trasportatori. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), ad esempio, bloccano il trasportatore della serotonina, impedendo che la serotonina venga riassorbita nelle cellule e aumentando così la sua disponibilità tra i neuroni. Questo meccanismo è ampiamente utilizzato nel trattamento della depressione, dei disturbi d’ansia e di altre condizioni psichiatriche.
I trasportatori SLC sono bersagli consolidati anche nell’epilessia. La tiagabina, ad esempio, inibisce un trasportatore SLC del GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello, aumentando la disponibilità di GABA e contribuendo a ridurre l’eccessiva attività neuronale. Altri farmaci approvati agiscono sugli SLC coinvolti nel trasporto o nell’immagazzinamento della dopamina e di altri neurotrasmettitori. Tuttavia, questi farmaci consolidati riguardano solo una piccola parte della famiglia degli SLC. La nuova revisione evidenzia un panorama terapeutico molto più ampio che sta ora cominciando a delinearsi.
Attivare anziché bloccare
La maggior parte dei farmaci che agiscono sugli SLC agisce inibendo l’attività dei trasportatori. Ma in molti disturbi il problema di fondo è l’opposto: un trasportatore può essere insufficientemente attivo, espresso a livelli anormalmente bassi o localizzato nella parte sbagliata della cellula. I ricercatori stanno quindi esplorando nuove strategie per attivare, stabilizzare o ripristinare la funzione dei trasportatori SLC. I primi candidati sono già in fase di sviluppo clinico, tra cui potenziali terapie per l’epilessia, i disturbi dello spettro autistico e il dolore cronico. Essi agiscono sui trasportatori che regolano l’equilibrio tra segnali eccitatori e inibitori nel cervello.
Il potenziale terapeutico degli SLC si estende anche oltre la neurotrasmissione. Questi trasportatori regolano l’apporto di energia e sostanze nutritive ai neuroni, nonché il movimento del glucosio, degli ioni e dei prodotti metabolici. Il metabolismo energetico alterato è sempre più riconosciuto come una caratteristica importante delle malattie neurodegenerative quali il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Le vie di trasporto coinvolte nel metabolismo cellulare potrebbero quindi fornire ulteriori punti di intervento terapeutico, sebbene molti di questi approcci siano ancora in una fase iniziale di ricerca.
Per le malattie causate direttamente dalla perdita di funzione di un gene SLC, la ricerca sta già compiendo un ulteriore passo avanti. Le terapie geniche mirano a fornire una copia funzionale del gene affetto e quindi a correggere il difetto di trasporto sottostante. I primi approcci sono già in fase di valutazione in studi clinici, tra cui terapie per i disturbi dello sviluppo neurologico correlati a SLC6A1, la sindrome da deficit di GLUT1 e una malattia rara causata da mutazioni nel gene SLC13A5.
Dal «Transportome» umano ai nuovi farmaci
Giulio Superti-Furga, direttore fondatore del CeMM e autore senior della revisione, è stato tra i primi ricercatori a riconoscere il più ampio potenziale terapeutico delle SLC. Per molti anni la sua ricerca si è concentrata sul “transportome” umano (l’insieme completo delle proteine di trasporto presenti nel corpo umano). Ha inoltre guidato RESOLUTE (https://re-solute.eu/), un’importante iniziativa internazionale istituita per indagare sistematicamente la biologia dei trasportatori SLC e renderli più accessibili per la scoperta di nuovi farmaci.
Per tradurre questi risultati in nuovi farmaci, ha cofondato l’azienda biotecnologica Solgate insieme ad Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek e Georg Winter. Anche Bensimon ed Enrico Girardi, direttore scientifico di Solgate, sono coautori della revisione. Il primo autore è Yee Kwan Law, dottorando nel gruppo di ricerca di Superti-Furga.
Superti-Furga sta ora ampliando questa ricerca a Graz in qualità di direttore scientifico fondatore del nuovo Carl and Gerty Cori Institute of Molecular and Computational Metabolism (Cori) dell’Accademia Austriaca delle Scienze. Il Cori mira a decifrare sistematicamente il metabolismo umano e il suo ruolo nella salute e nella malattia. I canali SLC sono fondamentali in questo sforzo perché determinano quali nutrienti e prodotti metabolici entrano ed escono dalle cellule. Comprendere questi processi di trasporto fondamentali potrebbe rivelare nuove vulnerabilità nelle malattie e, in ultima analisi, nuove opportunità di intervento terapeutico.
Una nuova frontiera per la scoperta di farmaci
Nonostante il loro potenziale, gli SLC rimangono bersagli farmacologici impegnativi. La biologia di molti trasportatori è ancora poco conosciuta, mentre lo sviluppo di sistemi di analisi e composti adeguati è tecnicamente complesso. Di conseguenza, solo una piccola parte di questa vasta famiglia di proteine è stata finora utilizzata nello sviluppo di farmaci. Allo stesso tempo, questo panorama sta cominciando a cambiare: i progressi nella biologia strutturale, nella microscopia crioelettronica, nella progettazione di farmaci assistita da computer e nelle tecnologie di screening stanno migliorando la capacità dei ricercatori di mirare in modo selettivo ai trasportatori che in precedenza erano difficili da raggiungere.
Anziché concentrarsi esclusivamente sui singoli neurotrasmettitori o recettori, le terapie future potrebbero correggere in modo specifico le vie di trasporto molecolare che determinano il metabolismo e l’equilibrio chimico delle cellule nervose. Resta da dimostrare, attraverso studi clinici, se ciò porterà in ultima analisi a nuovi trattamenti per l’epilessia, l’autismo, il morbo di Alzheimer o il morbo di Parkinson. Ma con i primi candidati terapeutici già in fase di sviluppo, i trasportatori SLC stanno passando dall’essere una famiglia proteica relativamente trascurata a diventare una priorità nella scoperta di farmaci nel campo delle neuroscienze.
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